国际肝病 发表时间：2025/5/11 11:50:26
编者按
5月7日至10日，2025年欧洲肝病研究学会（EASL）年会在荷兰阿姆斯特丹盛大召开，汇聚全球肝病领域顶尖专家，共探肝病诊疗新突破。会议期间，《国际肝病》特别邀请上海交通大学医学院附属第一人民医院陆伦根教授就非侵入性检测在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）诊断中的前沿研究进行精彩剖析，为MASLD精准诊疗提供了新思路与新方向。
上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科 葛启超 郭悦承 陆伦根
随着肥胖、代谢综合征以及病毒性肝炎等疾病的高发，MASLD和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）已成为全球主要的健康问题之一，而中重度MASLD的病理特征就是伴有纤维化进展。
准确诊断和评估肝纤维化程度对于指导MASLD疾病分期以及治疗策略选择至关重要。传统的肝纤维化诊断方法主要依赖于肝活检，但肝活检作为一种侵入性检查手段，存在取材采样误差，活检相关并发症（出血、感染），患者接受度较低等诸多局限性。因此，无创或微创的肝纤维化诊断方法成为当前首选的筛查评估手段。
目前美国肝病研究学会（AASLD）推荐FIB-4作为疑诊脂肪肝的初级风险评估手段，FIB-4＞2.67的人群将直接转诊到肝病专科，专科医生将联合MRE、ALT/AST等其他检查手段进行进一步的风险分级评估。而对于FIB-4在1.3~2.67区间的人群而言，AASLD推荐联合VCTE或ELF进行二级风险评估。FIB-4＜1.3的人群则建议定期随访，并主要以FIB-4作为监测手段。2023年3月14日美国FDA批准了首款用于治疗MASLD的新药Resmetirom，为MASLD治疗带来了新的选择。
但哪些患者更适合该药的治疗呢？此次的EASL大会美国Kansas大学医学中心Winston Dunn等开展了回顾性研究收集了美国6家三级肝病诊所接受Resmetirom治疗的424例MASLD患者数据，并将符合AASLD建议的3个标准之一[1：LSM 8~20 kPa；2：ELF值9.2~11.3；3：肝活检纤维化（分期2~3）]的患者将纳入最终分析。
该研究旨在评估几种非侵入性诊断方法区分MASLD患者风险分层的诊断性能，其中包括FIB-4、SAFE评分、肝脏风险评分以及ALADDIN-F2-Lab评分。
结果显示，在最终纳入研究的337例符合Resmetirom治疗标准的MASLD患者中，45.8%的患者FIB-4评分为低危(＜1.3)，而其他非侵入性诊断评分判定为低风险的患者比例也各不相同：肝脏风险评分低风险患者比例为80.2%，SAFE评分低风险患者比例为13.0%，ALADDIN-F2-Lab评分低风险患者比例为12.5%。
研究结论认为当前AASLD和EASL指南存在局限性，它们依赖于FIB-4来识别MASH患者的显著纤维化，而该项真实世界队列研究显示近一半符合Resmetirom治疗标准的MASLD患者被FIB-4归类于低风险人群。相比之下，SAFE评分和ALADDIN-F2-Lab评分等新型评分系统将大多数患者确定为中度或高风险。此项研究提示FIB-4识别和区分伴有中重度纤维化MASH患者的局限性，强调了优化非侵入性诊断方法以更好区分伴有中重度纤维化的MASLD患者。
然而，本研究指出，对于已经符合AASLD指南Resmetirom治疗标准的MASLD患者，FIB-4的风险评估效能却不尽如人意，将近一半的患者被归类于低风险。这提示FIB-4作为MASLD患者初级风险评估手段可能会降低这些患者的疾病分期，进而影响后续的分诊和治疗策略的制定。
本研究还指出，SAFE评分和ALADDIN-F2-Lab评分等新型评分系统相比于FIB-4，可以更加灵敏地区分中高风险的MASLD患者，这提示专家们在制定修改后续的MASLD指南时，是否可以考虑优化初级风险评估手段，比如联合多个非侵入性诊断方法进行筛查和分诊，以避免中高风险患者的漏诊以及降级评估。
上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科 张邸涵婧 葛启超 陆伦根
MASH的药物开发长期受限于组织学评估的局限性。目前，临床试验的主要终点依赖肝病理学专家对活检组织的评分，但观察者间的差异可能导致结果偏倚，加上肝脏组织的异质性可能放大安慰剂效应，阻碍疗效信号的识别。因此，如何建立更稳健的疗效评估体系成为关键科学问题。本次EASL大会上，英国纽卡斯尔大学医学科学学院转化与临床研究所Quentin M. Anstee等研究基于HARMONY Ⅱb期临床试验（NCT04767529）的数据，探索了一种新型联合生物标志物策略，旨在通过整合非侵入性检测（NITs）与AI驱动的定量纤维化分析（qFibrosis™），突破传统组织学终点的局限。
研究纳入104例患者（24周）和76例患者（96周），随机分为安慰剂组（PBO）与药物组（EFX）。评估策略包括：（1）两种NITs指标：血清增强型肝纤维化指数（ELF）绝对变化≥0.5、肝脏硬度检测（LSM）相对变化≥30%；（2）中央病理学家评分（CPF）纤维化分期变化≥1级；（3）AI定量qF及qFc。通过统计方法分析各组间的一致性。
结果显示，24周时，EFX组72.3%的患者至少一项NIT改善（PBO仅20.5%），30.1%患者双NIT改善（PBO为0%）；96周时EFX组双NIT改善率达48.9%（PBO 6.9%）。联合组织学评估后，双NIT与CPF在EFX组的一致性为10.7%（24周）和31.9%（96周），而AI定量指标（qF/qFc）与双NIT的一致性更高（qFc达46.8%）。研究结论指出，联合NIT与AI定量病理可有效抑制安慰剂效应（PBO组双NIT+CPF一致性为0%），同时显著增强药物疗效信号，提示此类组合策略有望成为更可靠的替代终点。
这项研究为评估MASH药物治疗提供了新的视角，尤其是在寻找更可靠、更客观的替代终点方面取得了重要进展。传统组织学评估尽管被认为是金标准，但其固有的主观性和观察者间变异限制了其在临床试验中的广泛应用。本研究通过引入非侵入性测试（NITs）和基于人工智能的qFibrosis™技术，为评估治疗响应提供了一种更为精确且全面的方法。
研究结果显示，EFX组在两种NITs上的改善率显著高于安慰剂组，且在更长时间点的评估中，这种差异依然显著。这表明EFX具有明确的疗效，而安慰剂组的响应则被有效抑制。当结合肝活检评估时，双NITs响应与病理学专家评分的纤维化响应的一致性在EFX组中逐渐增加，这进一步强化了EFX的疗效证据。
另外，分类和连续的qFibrosis评估与双NITs响应之间也表现出更高的一致性，这提示这些方法更紧密地追踪了生物学效应。这一发现对于理解药物对肝脏疾病的生物学影响具有重要意义，也为未来药物研发中替代终点的选择提供了新的思路。然而，这些结果仍需要进一步验证以确保其在不同患者群体和疾病阶段中的适用性和准确性。
此外，该研究实验设计严谨。通过纳入不同时间点的患者数据，并进行详细的统计分析，研究不仅揭示了EFX的疗效，还深入探讨了不同评估方法之间的一致性和差异性，为未来的研究提供了宝贵的参考。
综上所述，该研究为肝脏疾病的药物研发带来了新的曙光，通过创新性的方法和技术，为更准确地评估治疗响应、加速药物开发进程提供了可能。随着这些方法的不断验证和完善，我们有理由相信，未来肝脏疾病的治疗将更加个性化和高效。
上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科 郭悦承 张邸涵婧 陆伦根
近年来，随着人们生活方式和饮食结构的改变，MASLD已成为最常见的慢性肝病，其可能进展为肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病，严重危害人类健康并对社会造成巨大经济负担。MASLD的非侵入性评估一直是肝病研究的热点问题。在2025年EASL年会上，法国昂热大学医院Dr. Clemence Moreau团队开发了一个模型，利用肝纤维化非侵入性检测的动力学特征，对MASLD患者肝脏相关并发症（LRE）的个体风险进行动态化预测，旨在为MASLD患者提供早期、及时、有效的预后评估手段。
该团队使用了国际多中心MASLD患者队列，包含了振动控制瞬时弹性成像测量肝脏硬度（LSM）的纵向随访数据，将LRE（包括肝硬化失代偿和/或肝细胞癌）设为研究的复合终点。该研究开发了联合潜在类别模型（JLCM），结合生物标志物轨迹和LRE发生率，用于动态预测LRE的风险，并在基线时及每次随访时与FIB-4和LSM分别进行比较。
该研究共纳入了13 627例MASLD患者，在中位随访4.0年（IQR：2.1~5.9）期间共发生了238例LRE。JLCM选择了根据FIB-4、性别、年龄以及血小板校正的LSM轨迹用于LRE预测。结果表明，JLCM预测的LRE风险与随访期间观察到的LRE发生率之间有非常好的一致性。JLCM在基线和不同随访时间点区分LRE的AUROC范围为0.872~0.888，其效能优于仅使用LSM（0.853~0.864，P＜0.034）或仅使用FIB-4（0.829~0.847，P＜0.001）。
该研究还基于LRE的5年风险设置了低风险（LRE敏感性≥80%）、中等风险、高风险（LRE特异性≥95%）三个风险组。在基线时及每次随访中，JLCM预测的LRE低风险组包含了85%~89%的患者。此外，在随访期间发生LRE的患者中，67%~72%位于JLCM预测的高风险组，而LSM和FIB-4分别仅为54%~56%和46%~50%。
目前，肝活检仍是诊断MASLD的“金”标准，但其属于有创性检查，且可能存在取样误差以及观察者间差异。因此，开展MASLD的非侵入性诊断和预后模型是必要的。然而，大量研究表明，单一的用于诊断MASLD生化标志物的敏感性和特异性较低，不能准确预测MASLD的严重程度和纤维化分期。
此外，有学者指出，炎症是脂肪肝向纤维化发展的驱动因素。传统的组织学评分赋予脂肪变性较高的比重，在诊断脂肪性肝炎过程中可能存在局限性，并且肝活检和非侵入性检测评估之间的时间间隔对于患者炎症和纤维化的评估具有重要影响，因此监测纤维化和炎症非侵入性检测结果的动态演变有助于进一步改良MASLD患者的预后模型。
然而，解读非侵入性检测结果的动态变化在临床实践中颇具挑战。JLCM是一种处理复杂数据结构的统计方法，用于通过间断的潜在类别变量来解释外显指标之间的关联。在该研究中，基于JLCM的LRE预测和MASLD患者风险分层展现出了优于LSM和FIB-4的效能。
综上，该研究通过整合肝纤维化无创检查的动态数据构建新型JLCM模型，为MASLD患者提供准确和个性化的肝脏相关并发症风险评估，具有重要临床转化意义和应用价值。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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