编者按：酒精性肝病（ALD）是全球肝病相关死亡的主要原因之一，其核心病理特征为肝细胞损伤、炎症反应及再生障碍。尽管戒酒可促使多数患者病情缓解，但部分患者仍进展至肝衰竭，机制未明。发表于Gut的一项研究揭示了锌依赖性RNA结合蛋白ZFP36L1通过调控肝细胞衰老与JAG1-NOTCH信号通路，在ALD进展中发挥关键作用，为开发锌补充、ZFP36L1活性增强或JAG1-NOTCH通路靶向治疗提供了重要理论依据。

ALD涵盖从单纯脂肪变性到酒精性肝炎、肝硬化的连续病理谱，全球约50%的肝病死亡与酒精消费相关。尽管戒酒是ALD的基础治疗，但约30%-40%的重度酒精性肝炎患者在戒酒后勤仍会进展为多器官功能衰竭，5年生存率不足50%。这一临床困境源于ALD病理机制的复杂性：促炎细胞因子（如TNFα）既参与肝损伤放大，又在肝再生中发挥关键作用，导致靶向细胞因子的临床试验均以失败告终。近年来研究表明，肝细胞衰老作为细胞周期永久性停滞状态，其异常积累与ALD严重程度正相关，通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）促进炎症、纤维化和肝细胞功能丧失，但调控肝细胞衰老的分子机制仍不明确。

RNA结合蛋白（RBPs）通过调控mRNA稳定性、翻译效率参与细胞应激反应，其中ZFP36家族蛋白（包括ZFP36、ZFP36L1、ZFP36L2）通过结合靶mRNA的3'非翻译区AU富集元件（AREs）促进其降解，在炎症和细胞命运调控中发挥重要作用。ZFP36L1作为家族成员之一，其功能依赖锌离子维持结构稳定性和RNA结合活性，而锌缺乏是ALD的典型特征，提示两者可能存在病理关联。本研究通过体内外实验结合人类临床样本分析，系统探讨ZFP36L1在ALD中的作用及分子机制，为破解ALD治疗困境提供新视角。

研究者通过选择性敲除小鼠肝细胞中的ZFP36L1，评估其对ALD进展、转录重编程、细胞衰老及直接mRNA靶点的影响；同时分析人类肝移植标本，探究ZFP36L1与肝细胞衰老、疾病严重程度及锌依赖调控的相关性。

主要研究结果

01
ZFP36L1缺失加剧小鼠ALD进展与肝细胞衰老

肝细胞特异性敲除ZFP36L1后，小鼠在酒精暴露下表现出更严重的肝损伤：血清ALT、AST水平显著升高，肝组织脂肪变性、纤维化（天狼星红染色阳性区域增加）和炎症浸润（F4/80+巨噬细胞聚集）明显加重。转录组分析显示，Zfp36l1HKO肝细胞中930个基因上调、636个基因下调，富集于“代谢疾病”“肝脏系统紊乱”等通路，成熟肝细胞标志物（如Alb、Hnf4a）表达降低，而导管样祖细胞标志物（如Sox9、Cd133）表达升高，提示肝细胞去分化。同时，衰老标志物p21、p16的mRNA和蛋白水平显著上调，IHC显示p21+肝细胞比例增加，GSEA证实衰老相关通路、TNFα信号通路和上皮间质转化（EMT）通路激活，表明ZFP36L1缺失破坏肝细胞稳态，增强酒精诱导的衰老和损伤（图1）。

图1. 肝细胞ZFP36L1缺失加剧小鼠模型中的细胞衰老和酒精性肝炎

02
ZFP36L1直接靶向p21和Jag1 mRNA，抑制肝细胞衰老与NOTCH信号

为明确ZFP36L1的分子靶点，通过mRNA稳定性实验发现，Zfp36l1HKO肝细胞中Cdkn1a（编码p21）和Jag1 mRNA半衰期显著延长。RNA凝胶迁移实验证实，ZFP36L1通过结合Jag1 3' UTR的AREs直接调控其稳定性，而p21作为已知ZFP36家族靶基因，本研究首次证实其在肝细胞中的直接调控关系。功能验证显示，敲低ZFP36L1可上调JAG1蛋白表达，激活下游NOTCH1、NOTCH2和Hes1表达；反之，过表达ZFP36L1则抑制Jag1和NOTCH通路激活（图2）。这一结果表明，ZFP36L1通过双重调控：①降解p21 mRNA抑制细胞周期停滞；②降解Jag1 mRNA阻断NOTCH介导的去分化，从而维持肝细胞成熟表型和增殖能力。

图2. ZFP36L1通过直接降解p21和JAG1调控NOTCH信号通路及衰老

03
人类ALD中ZFP36L1功能受损与疾病严重程度相关

分析人类ALD样本发现，随着疾病从肝硬化进展至酒精性肝炎，肝细胞衰老标志物（p16、p21）和纤维化标志物（COL1A1）表达显著升高，而成熟肝细胞功能标志物（HNF4A、ABCC2、F2）表达降低，且p16表达与COL1A1正相关、与HNF4A负相关，证实衰老肝细胞积累与ALD病理进展密切相关（图3）。

图3. 衰老标志物升高与ALD患者疾病进展密切相关

snRNA-seq分析显示，酒精性肝炎患者肝组织中SHGS+（肝细胞衰老特征基因集阳性）肝细胞比例达20.6%，显著高于健康对照（1.0%）和肝硬化患者（10.3%），且该亚群高表达SASP相关基因和TNFα信号通路基因，低表达凝血、胆汁酸代谢相关基因，提示衰老肝细胞通过分泌促炎因子和丧失功能加剧肝损伤（图4）。

图4. ALD患者中衰老肝细胞丧失成熟功能并促进适应性不良修复

值得注意的是，酒精性肝炎患者肝组织中ZFP36L1蛋白表达虽显著上调，但Jag1和p21表达同步升高，提示ZFP36L1功能受损。进一步分析发现，ALD患者肝组织中锌相关基因表达模块评分显著降低，锌螯合剂TPEN处理原代肝细胞可模拟这一表型：ZFP36L1表达轻度升高但Jag1 mRNA积累，NOTCH通路激活。而ISAIAH临床试验数据显示，患者戒酒28天后，ZFP36L1表达进一步升高，其靶基因富集评分降低，衰老标志物表达减少，表明酒精戒断可能通过恢复锌稳态改善ZFP36L1功能，抑制肝细胞衰老（图5）。

图5. ZFP36L1靶基因富集在衰老肝细胞中升高且与ALD严重程度相关

04
锌缺乏介导ZFP36L1功能异常的机制

锌作为ZFP36L1的结构必需离子，其缺乏会导致锌指结构不稳定，破坏RNA结合能力。ALD中锌缺乏源于酒精诱导的肠道吸收障碍、尿锌排泄增加和肝脏储存减少，叠加酒精代谢产生的氧化应激，进一步加剧ZFP36L1功能损伤。本研究通过siRNA敲低锌转运体ZIP7构建锌缺乏细胞模型，证实锌缺乏可显著增强ZFP36L1靶基因富集评分，与人类ALD样本结果一致；而补充锌则可逆转这一效应。这一机制揭示了锌缺乏→ZFP36L1功能受损→p21和Jag1积累→肝细胞衰老和去分化的病理链条，为ALD治疗提供了明确靶点。

小结

本研究通过跨物种、多维度实验，确立了ZFP36L1作为ALD治疗新靶点的潜力，揭示了锌缺乏在ALD进展中的分子机制，为破解重度ALD治疗困境提供了理论基础和转化方向。随着对ZFP36L1调控网络的深入理解，有望开发出兼顾肝再生和抗炎的新型治疗策略，改善ALD患者的预后。

参考文献：Dutta RK, Du K, Ren N, et al. Zinc-dependent RNA-binding protein controls hepatocyte senescence and recovery from alcohol-related liver failure. Gut. Published online January 13, 2026. doi:10.1136/gutjnl-2025-337019

（来源：《国际肝病》编辑部）

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