国际肝病 发表时间：2026/7/31 23:30:04 浏览量：129
作者：桂林市第三人民医院肝病科主任医师 程书权
编者按
目前，全球每年因重症肝病而致命的人数超过100万，其中病毒性肝炎以HBV、HCV感染占主导，药物性肝损伤（DILI）、自身免疫性肝炎（AIH）及代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的重症化比例亦逐年递增。虽致病原因不同，但其濒临危重或终末状态时，都会出现各种不同类型的严重肝功能障碍甚或其它系统脏器的功能不全，如肾功能、血液、免疫、呼吸、心脑功能的衰竭甚或多脏器功能衰竭等。因此类患者病情重笃、临床进展迅速，依靠现有常规血清生化、影像学指标及基于上述指标构建的各类评分体系，评估效果往往存在局限，新的无创血清学检测技术因此近年颇受国内外研究关注，成为热点之一。本文拟就此加以介绍，希望为临床诊疗提供参考与借鉴。
01
微小RNA（miRNA）
小儿急性肝衰竭（PALF）是一种严重的快速肝功能失代偿，具有复杂的病理机制和迅捷的恶化进展，迄今临床尚缺乏早期的预后评价指标。
02
载脂蛋白C3（APOC3）
目前对乙肝相关性急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者预后的早期判断尚缺乏敏感指标，据新近国外利用质谱技术分析HBV-ACLF患者血浆中差异表达的蛋白质，希冀为早期预后提供参考的研究，共纳入50例患者和15名健康对照。其中10例HBV-ACLF者和5名健康志愿者参与了基于独立数据集的蛋白质组学研究，并通过生物信息学筛选出潜在的核心蛋白，在所有患者中检测血清APOC3，计算ROC以评估APOC3在诊断和预测HBV-ACLF中的价值。结果在两组血清中共鉴定出247种差异表达的蛋白质，与正常组相比，ACLF组共有148种蛋白上调、99种下调。其中HBV-ACLF者的APOC3表达水平为1.65±0.44mg/mL，明显低于正常对照组（2.04±0.22mg/mL）ROC为0.766，灵敏度为62%，特异性为93.3%，认为动态检测操作简便、成本低廉的APOC3水平变化利于预判肝衰竭患者的预后。
03
内皮素（endothelins）
目前认为，内皮功能障碍在急、慢性肝衰竭的发生发展中起重要作用，血清内皮素水平变化被确定是一种潜在的新评价标志。为探讨内皮素在肝衰竭早期诊断中的临床意义，新近国外学者观察了其与慢性肝衰竭和失代偿期肝硬化患者28天死亡率间的关联，通过前瞻性招募的116例伴或不伴器官衰竭的失代偿期肝硬化住院患者，其中55例入院时有器官衰竭。结果发现，有器官衰竭者的血清内皮素、降钙素原和白介素-6水平显著高于未出现者，当截断值为15.8ng/mL时，内皮素对诊断器官衰竭的敏感性为63.6%，特异性为67.2%，ROC为0.65，与降钙素原和IL-6相当。多变量分析确定了血清内皮素、肌酐和TBil水平为器官衰竭的独立预测因素。
04
酪氨酸激酶（MERTK）
为探讨MERTK在HBV-ACLF患者中的诊断和预后价值，新近一项研究应用转录组学分析评估了疾病进展过程中血清MERTK的表达和功能。研究共纳入210例患者，与肝硬化（LC）、CHB和健康对照相比，HBV-ACLF患者血浆MERTK mRNA呈现明显的高表达，且升高幅度与HBV-ACLF者28/90天预后不良相关（ROC=0.814/0.731）。功能分析显示，MERTK与TLR受体和炎症信号以及关键的生物学过程显著相关。此外，28例受试者的外部验证证实，血浆MERTK对HBV-ACLF的诊断准确性高（ROC=0.859），对28/90天死亡率具有潜在的预后价值（ROC分别为0.673和0.644）。进一步风险分层分析还提示，血浆MERTK水平高于临界值898.7ng/mL的患者死亡风险升高。认为血浆MERTK有望成为HBV-ACLF诊断和预后的潜在生物标志物，但目前尚需更多临床样本进一步验证。
05
硫酸肝素蛋白聚糖（Syndecan-1，SDC-1）
SDC-1又称为CD138，是位于上皮和内皮细胞表面糖萼的重要组成部分，其胞外段连接有3条硫酸肝素（HS）链，感染或损伤情况下SDC-1可从细胞表面脱落进入循环，通过检测血循环中的水平可反映疾病的严重程度，因可帮助多种癌细胞实现免疫逃逸，被肿瘤科视为理想的预后标志物，但其在ACLF中的作用未明。
为探讨SDC-1在ACLF中的预后和治疗潜力，一项研究分析了174例无肝癌的ACLF者SDC-1血清水平，发现与健康组、CHB和肝硬化患者相比，ACLF者入院基线的血清SDC-1含量显著高于健康对照组（P＜0.0001），且90天内死亡或接受肝移植患者的SDC-1水平明显高于存活患者（P＜0.05）。
基于上消化道出血、INR、年龄和SDC-1，开发的一种新型预后模型（UIAS）显示，其在预测ACLF患者28天恶化方面的ROC为0.884，优于Child-Pugh、MELD和COSSH-ACLF Ⅱ等传统评分系统。在乙肝相关性ACLF验证队列，UIAS评分对ACLF患者28天疾病进展的预测效能优于上述前两种评分，与COSSH-ACLF Ⅱ相当；对ACLF患者90天病死率的预测效能亦优于上述三种评分。
研究认为SDC-1在ACLF预后中同样有应用价值，基于SDC-1的新型预后模型UIAS，可为ACLF的风险分层和治疗提供新工具。同时，动物实验表明SDC-1及其相关通路在肝脏再生和抗凋亡中具有重要作用，肝细胞SDC-1与ACLF肝再生关系密切，可为ACLF的治疗提供潜在靶点。
06
神经退行性生物标志物
既往研究表明，星形胶质细胞、神经元的损伤及功能障碍为肝性脑病发展的因素。新近国外文献报道神经退行性生物标志物，包括神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1），在诊断与评估轻微型肝性脑病（MHE）中的作用。
研究纳入了124名肝硬化患者，通过心理测量评分确定MHE，并通过30天的随访期观察记录有否明显脑病的发展情况。使用高灵敏度的单分子阵列技术检测血浆中NfL、GFAP和UCHL1的水平。研究发现，诊断为MHE的患者比未诊断为MHE患者的血浆中NfL和GFAP水平显著升高（分别为34.2 vs.22.4pg/mL和173 vs. 97.6pg/mL；P＜0.001）。血浆NfL（优势比[OR]=1.027，95%CI：1.006-1.048；P=0.013）和血清氨水平（OR=1.021，95%CI：1.006-1.036；P=0.007）与MHE的发生独立相关。
在整体肝硬化患者中，NfL、GFAP和UCHL1的联合应用可有效诊断MHE（ROC=0.748），准确性、敏感性和特异性分别为71.0%、71.9%和71.6%。在既往无OHE的患者中，联合应用NfL、GFAP和UCHL1的ROC为0.764，准确性、敏感性和特异性分别为72.5%、71.7%和73.0%。认为无论整体肝硬化者还是既往无OHE者中，血清NfL、GFAP和UCHL1的联合应用均可有效诊断MHE，其准确性、敏感性和特异性均在70%以上。
07
有效白蛋白
白蛋白虽由肝脏合成，但在慢性肝、肾等疾病中经历氧化、糖基化等翻译后修饰，导致其抗氧化和运输功能受损，当患者进展至肝硬化失代偿、肝衰竭等危重阶段时，仅检测血清总白蛋白无法准确反映白蛋白真实生物学活性。因此国外提出了强调白蛋白结构完整性和功能性修饰的“有效白蛋白”概念，建议测量具有功能的白蛋白水平，能更精确地评估严重肝病者的病情和疗效。
目前较成熟的白蛋白功能检测评估方法包括羟基自由基抗氧化能力（HORAC）测定、白蛋白结合能力（ABiC）测定和缺血修饰白蛋白（IMA）测定。HORAC能够评估白蛋白的总体抗氧化能力；ABiC能够评估白蛋白重要的药物结合位点——结合位点Ⅱ的结合能力；IMA能够评估白蛋白氮端螯合金属离子的结合力。
研究发现，白蛋白结构损伤与特定并发症（如腹水和肾功能障碍）显著相关，某些特定异构体在预测1年生存率方面比总白蛋白更有效，凸显了白蛋白结构修饰在疾病预后中的价值。如有效白蛋白能更准确区分急性失代偿与ACLF，且在预测30天内肝衰竭和90天内病死率方面优于传统的总白蛋白水平。白蛋白的结构修饰在疾病预后评估中具有重要作用，且有效白蛋白在个性化疾病管理中展现出更大的应用潜力。
新近研究发现高级氧化蛋白产物（AOPP）和IMA在急性肝损害和DILI中的作用。结果显示，患者的AOPP和IMA水平显著高于健康对照组，尤其在重症患者中更为明显，发现这些标志物在重症患者中的水平显著升高，且在治疗后下降，表明其可有效反映氧化应激水平和病情严重程度。还有研究评估在IMA慢性肝病中的潜力，发现肝硬化者的IMA水平显著升高，表明白蛋白结构的完整性受损与肝功能的减退密切相关。通过观察白蛋白N-端金属结合能力的降低，推测IMA可作为肝病进展的生物标志物，可能在慢性肝病全病程管理中具有应用潜力。但特异性不足的问题为限制其独立应用于肝功能评估准确性的最大掣肘。
08
血浆超氧化物歧化酶（SOD）
有研究在200例HBV-ACLF患者、年龄和性别与之匹配的肝硬化患者及健康对照组中检测了血浆中SOD的水平，结果发现，相较于MELD评分，SOD预测ACLF患者预后的准确度（0.84 vs. 0.79）和灵敏性更高（81.44% vs. 71.13%）。SOD可作为判断病情严重程度和预测停药后预后的生物标志物，＞428U/mL提示患者预后不佳。
09
钙结合蛋白（S100A8和S100A9）
ACLF的器官衰竭和短期较高的死亡率与全身炎症反应的作用密不可分。目前发现，S100A8和S100A9与过度的细胞因子风暴有关。有研究对187例未移植的HBV-ACLF患者血浆中S100A8和S100A9水平分析发现，患者S100A8和S100A9水平明显升高，且与ACLF分级、不同类型的器官衰竭和感染有关。将二者与其它指标联合检测，可更好地预测ACLF的90天预后（0.923）。
10
抗凝血酶Ⅲ
有研究检测186例HBV-ACLF患者的抗凝血酶Ⅲ活性和血清细胞因子水平，并记录患者基线临床资料。结果发现，抗凝血酶Ⅲ活性为影响患者30天预后的独立因素，与血小板计数、纤维蛋白原、干扰素-γ、干扰素-α、肿瘤坏死因子-α及白介素（IL-1β，L-1β，IL-4，IL-6，IL-23，IL-27）等呈正相关，与C反应蛋白、D-二聚体、TBil、肌酐呈负相关。抗凝血酶Ⅲ预测HBV-ACLF患者30天生存率的ROC值达0.799。
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可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）
生长刺激表达基因2蛋白（ST2）属白细胞介素-1（IL-1）受体家族，也称为1型白细胞介素-1受体（IL1RL-1），位于人类2号染色体的ST2基因，由基因启动子剪接后，主要编码两种亚型——跨膜受体形式的ST2（ST2L）和sST2。肝切除术后肝衰竭（PHLF）为临床较常见的严重肝病症候群，是肝切除术成败的重要因素，但术后残肝功能恢复状态的评估迄今尚缺乏敏感方法。
临床发现，IL-1/ST2信号轴与多种肝脏疾病进展和预后有关。据新近国内一项通过动态检测肝切除术患者血浆sST2水平的研究，探讨对PHLF的预测价值，共141例行肝切除术的患者，包括HCC及良性肝血管瘤等。结果显示sST2的最佳界值为3.676ng/L，sST2升高组PHLF发生率为85%，明显高于sST2正常组(14%),术后第1天sST2水平预测PHLF的ROC曲线下面积为0.859，敏感度和特异度分别为0.85、0.87。多因素回归分析显示，大范围肝切除和术后第1天sST2升高是PHLF发生的独立危险因素（OR=16.476）。认为血sST2水平与PHLF相关，对PHLF发生具有良好的预测价值。
12
其他
除上述探讨外，目前的研究发现有前景的无创血清学指标还有以下几类。
①缺氧诱导因子1α（HIF-1α）：为探讨HIF-1α在ACLF中的作用，新近发表的一项研究，通过胆管结扎、CCL4和酒精诱导大鼠和小鼠的ACLF模型，结合人肝组织样本比对肝内和血中的HIF-1α在肝脏疾病不同阶段的表达，结果显示肝内HIF-1α在不同病因所致的ACLF中表达均升高。
②白细胞介素（ILs）：免疫状态是影响肝衰竭（LF）预后的重要因素，ILs作为一种调节性信号分子，在调节免疫细胞、介导T和B细胞的激活、增殖和分化及协调炎症反应间的信息传递中发挥重要作用。ACLF患者白细胞通常存在严重的线粒体损伤和功能障碍，从而造成免疫代谢失衡，出现一系列炎症细胞因子的表达紊乱。近年有研究揭示，HBV-ACLF者外周血IL-18的升高可能是患者预后不良的重要指标，IL-6、IL-26、可溶性IL-2受体等炎症指标，也在预测ACLF的预后方面呈现异彩。还有研究着重评估IL-21、IL-22和IL-31三种ILs对LF易感性方面的预测价值，发现其变化利于评估LF的早期预后，可协助制定个性化治疗策略并提高患者的生存率，未来有望成为新的潜在无创指标。
③游离三碘甲腺原氨酸（FT3）：研究发现，低T3综合征与多种严重急慢性肝病有关，血清FT3水平可独立预测HBV-ACLF患者28天的不良预后，其动态变化更是影响患者90天预后的重要因素，FT3水平及其动态变化类型与HE分级相结合的措施，有助于预测HBV-ACLF患者90天预后。
01
血清-影像组学整合模型
2024年欧洲肝病学会（EASL）提出的“重症肝炎三联征模型”，联合血清HA、超声造影肝包膜粗糙度评分及MRI-PDFF脂肪分数，诊断肝硬化的准确率达94%，敏感性较单一肝硬度提升23%。
02
人工智能驱动的动态预测
如DeepLiver系统，谷歌健康团队开发的AI平台整合时序血清数据（ALT、HA、IL-6）与电子病历，可预测未来7天肝衰竭风险（ROC=0.89），较传统MELD评分提升27%。
03
凝血功能预警模型
如基于PT、DD、ATⅢ的机器学习模型（XGBoost算法）对重症肝炎患者出血事件的预测准确率可达91%。
04
病因特异性标志物
如重症乙肝以HBVDNA＞105IU/ml联合HA＞400ng/mL，提示高病毒载量相关性肝坏死；对药物性重症肝炎线粒体损伤标志物（如FGF21）与胆汁酸谱重塑（脱氧胆酸/鹅脱氧胆酸比值>2）具有特异性。
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检测标准化
2024年国际临床化学联合会（IFCC）发布《重症肝炎血清标志物检测指南》，要求统一HA检测的抗体克隆号（HAB-01）及校准品溯源体系，可使不同平台的检测差异降低40%。
06
生物标志物指导治疗应答
如抗HBV治疗监测核苷类似物治疗12周后HBVDNA下降≥2log10IU/ml，联合HA下降≥30%提示重肝组织学应答良好（OR=4.2）。
人工智能（AI）
AI技术凭借其强大的数据处理和模式识别能力，正在逐渐改变着传统疾病的诊断、治疗和管理方式。临床AI技术已广泛应用于影像分析、疾病预测、个性化治疗方案的制定等多个方面。
APASL 2025年会上，AI在肝病领域的应用成为了热点话题，已发表的多项研究表明，AI在肝病预测、诊断、治疗及患者管理等方面均展现出了巨大的潜力。从ACLF的死亡率预测到HCC的预后评估，AI技术均表现出了超越传统方法的精准性和高效性。如一项来自韩国的研究介绍了一种新型AI模型，利用ACLF患者的数据，成功预测了患者的短期和长期死亡率。该研究结果显示，AI模型在预测30天和90天死亡率方面表现优于传统模型，如MELD、MELD-Na、MELD 3.0以及CLIF-ACLF、CLIF-SOFA评分系统。
未来研究方向
如单细胞外泌体测序可解析肝星状细胞来源外泌体的分子特征（如circRNA_0001801），用于早期肝衰竭预测；表观遗传调控探索TNF-α启动子甲基化与重症肝炎持续性的关联，开发去甲基化治疗监测工具；通过微流控芯片技术实现IL-6、CCL2等炎症因子的床旁快速定量的实时监测技术，可提升重症肝炎的管理效率；构建代谢组学、蛋白组学、基因组学等的多组学数据整合的联合模型，可能实现重症肝炎分子分型与个体化治疗。
总之，相较于传统的血清学、影像学、肝活检等技术，上述无创标志物从不同侧面揭示了重症肝病的某一状态或病理生理变化，对临床评估、疗效判断和疾病的预后提供了新的认知层面。但由于肝衰竭病情重笃，临床经过复杂，不同病因和个体的患者病情演变和体内过程可有很大差别，而许多发病环节和机理的认识仍待深化。因此目前相关血清学标志物的无创检测虽为研究的热点与重点，但某个单一指标还难以提供全面深入的信息，提倡和传统方法结合应用，方能够对患者的临床评估有所裨益。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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