国际肝病 发表时间：2026/6/2 22:38:28 浏览量：122
编者按：5月27日至30日，第63届欧洲肝病学会年会（EASL Congress 2026）在西班牙巴塞罗那隆重举行。当前，在原发性胆汁性胆管炎（PBC）的临床管理中，如何在其临床前期或早期识别高危个体、预测疾病进展，是实现精准干预的关键。本刊特邀空军军医大学西京医院韩英教授对大会中3项专注于PBC风险预警与进展监测的前沿研究进行专业点评。这些研究围绕抗线粒体抗体（AMA）阳性人群的转归预测、新型血清生物标志物的价值等方向展开，为建立更完善的早期筛查与风险分层体系提供了重要循证依据。
AMA是PBC高度特异的血清学标志物，90%以上的PBC患者中AMA为阳性。然而，临床上常遇到无症状、肝功能正常或仅轻度异常的AMA阳性者，其长期转归及进展为PBC的危险因素尚不明确。为此，西班牙16个中心开展了一项多中心回顾性研究，纳入AMA和/或其他PBC特异性抗体阳性、但初检时未达到PBC诊断标准且接受规律随访的患者。共纳入846例患者，其中82.8%为女性。基线时，91%为AMA阳性，30%抗M2抗体阳性，6.8%抗sp100阳性，1.9%抗gp210阳性。36.2%合并其他自身免疫病，仅0.7%有PBC家族史。7.3%的患者报告了至少一项症状，最常见为疲劳（3.9%）和瘙痒（1.3%）。所有患者碱性磷酸酶（ALP）低于正常上限（ULN），中位肝脏弹性值为4.7 kPa。
在417例有随访数据的患者中（中位随访为3.2年），41例（9.8%）发展为PBC，年发病率为1.96/100人年。与未发展为PBC患者相比，发展者基线ALP、GGT水平更高，AMA滴度>1:320比例更高（81.6% vs. 60.7%），基线疲劳也更常见（14.7% vs. 5%）。多因素分析显示，ALP≥0.73×ULN（HR=4.9）、GGT＞ULN（HR=2.8）、AMA滴度＞1:320（HR=3.9）以及基线疲劳（HR=3.7）是发展为PBC的独立危险因素。
该研究为AMA阳性人群的风险分层提供了量化依据，有助于早期识别需密切监测的高危个体。
专家点评
韩英教授
随着自身抗体检测技术的普及，临床上无症状或仅轻微肝功异常的AMA阳性者被越来越多地发现。这部分人群究竟有多少会发展为典型的PBC，哪些因素可以预测其转归，长期以来缺乏基于大样本真实世界数据的回答。本研究作为西班牙16家中心联合开展的回顾性队列，拥有一定的样本规模和代表性，为该领域提供了流行病学与危险因素数据。
研究结果显示，中位随访3.2年内约10%的患者发展为PBC，年发病率为1.96/100人年，这一数据提示AMA阳性是具有明确临床意义的“高风险前驱期”。同时该研究识别出四个独立预测因素，其中ALP的阈值虽然仍在正常范围内，却已显著增加PBC发病风险，这颠覆了“ALP正常即安全”的传统观念，提示在AMA阳性人群中应重新定义“正常上限”的临床含义。
从临床实践角度看，本研究为AMA阳性者的管理提供了框架：建议对所有AMA阳性者进行基线ALP、GGT、AMA滴度及疲劳症状的系统评估。对于ALP≥0.73×ULN、GGT升高、高滴度AMA或存在疲劳者，应考虑缩短随访间隔（如每6-12个月复查肝功及肝脏纤维化情况），并及时启动专科评估。此外，研究结果也为未来干预性试验提供了新的方向，上述高危个体是否可从早期熊去氧胆酸治疗中获益，值得前瞻性随机对照研究验证。
AMA是PBC高度特异的血清学标志物。临床上常遇到AMA阳性但尚未达到PBC诊断标准的个体，其长期转归及进展风险尚缺乏大样本真实世界数据。为此，意大利乌迪内学术医院开展了一项回顾性纵向研究，纳入2014年1月至2023年12月期间在该院中心实验室检测为AMA阳性的所有患者，覆盖约53.8万居民。
共392例AMA阳性患者入组，其中133例（33.9%）在基线或随访期间达到PBC诊断标准。研究计算了AMA阳性和PBC的年发病率，并采用时间-事件分析评估基线指标对PBC发生的预测价值。
结果显示，AMA阳性年发病率为5.31/10万，PBC年发病率为2.09/10万。在133例PBC患者中，93例（69.9%）于首次AMA检测时已确诊；其余40例在随访期间发展为PBC，年进展率从4.7%降至1%，5年和10年累积发生率分别为11.7%和13.4%。多因素分析显示，基线AMA滴度＞225 UI/L（OR=2.01）、GGT＞40 UI/L（OR=4.25）以及AST＞30 UI/L（OR=1.69）是后续发展为PBC的独立危险因素（均P＜0.01）。该研究为AMA阳性人群的自然史提供了量化依据，有助于早期识别高危个体。
专家点评
韩英教授
随着人们对自身免疫性疾病认识的增加及自身抗体检测的普及，无症状或仅轻微肝酶异常的AMA阳性的患者发现日益多见。这部分人群到底有多少会进展为典型的PBC？哪些因素可预测其转归？长期以来缺乏基于真实世界数据的大样本研究结论。本研究依托覆盖近54万居民的区域性中心实验室数据，系统分析了AMA阳性者的流行病学特征及进展风险，为该领域提供了重要的量化依据。
本研究的核心发现具有明确的临床启示意义。首先，AMA阳性者5年累积PBC发生率接近12%，10年超过13%，提示AMA阳性并非良性状态，而是具有临床意义的“高风险前驱期”。其次，研究识别出三个独立预测因子：AMA滴度＞225 UI/L、GGT＞40 UI/L及AST＞30 UI/L。这颠覆了“肝酶正常即安全”的传统观念，提示在AMA阳性人群中应重新审视正常上限的临床内涵，更积极地识别亚临床阶段的疾病活动。
从临床实践角度看，本研究为AMA阳性者的分层管理提供了清晰的循证框架。建议对所有AMA阳性个体进行基线AMA滴度、GGT及AST的系统评估。对于存在任一高危因素者，应考虑缩短随访间隔，并及时启动肝胆专科评估。本研究以其人群覆盖的完整性、较长的随访时间和清晰的风险分层指标，显著提升了我们对AMA阳性人群自然史的认识，为PBC的二级预防和早期干预奠定了重要基础。
AIH和PBC是两种主要的自身免疫性肝病，其疾病进展的核心驱动因素为肝纤维化。可靠的无创血清生物标志物对于纤维化分期和预后预测具有重要临床价值，但目前仍十分有限。TSP2、TSP4、IGFBP7及CD163在代谢相关脂肪性肝炎中显示出预测潜力，但其在AIH和PBC中的价值尚不明确。为此，德国汉堡大学医学中心开展了一项研究，纳入166例AIH患者和117例PBC患者。
研究者采用ELISA检测血清TSP2、TSP4、IGFBP7及CD163水平，并评估其与瞬时弹性成像测定的肝脏硬度值、疾病活动度及临床结局（肝脏相关死亡、肝移植及肝硬化并发症）的关系。
多因素回归分析显示，四种标志物在AIH和PBC中均与肝脏硬度值独立正相关。ROC分析表明，TSP2和IGFBP7能有效区分晚期纤维化（≥F3），AUC为0.83~0.88。在AIH患者中，基线TSP2和IGFBP7升高与无事件生存率降低显著相关。该研究首次系统验证了上述标志物在AIH和PBC中的纤维化及预后预测价值。
专家点评
韩英教授
肝纤维化是AIH和PBC患者进展为肝硬化及肝脏相关死亡的核心环节。准确评估纤维化分期对于预后判断和治疗决策至关重要。肝穿刺活检虽为金标准，但有创且难以重复；瞬时弹性成像虽广泛应用，但受设备及操作者经验影响。因此，开发简便、准确的血清生物标志物一直是自身免疫性肝病领域的研究热点。
本研究聚焦于四种新兴基质细胞相关蛋白——TSP2、TSP4、IGFBP7和CD163，这些分子参与细胞外基质重塑及巨噬细胞活化等过程，与肝纤维化密切相关。在AIH和PBC患者中，四种标志物均与肝脏硬度值显著独立相关，其中TSP2和IGFBP7对晚期纤维化（≥F3）具有优异的鉴别能力。这一诊断性能优于临床常用的FIB-4指数，尤其对于PBC患者，现有无创模型准确性本就存在争议，TSP2和IGFBP7的引入有望填补这一空白。
更值得关注的是，该研究进一步发现，在AIH患者中，基线TSP2水平升高与肝脏相关终点显著相关，提示TSP2不仅是一个纤维化分期标志物，更是一个独立的预后预测因子。虽然本研究在PBC中尚未观察到终点事件的显著关联（可能与样本量或随访时间不足有关），但为后续研究指明了方向。
从临床转化角度看，该研究同时纳入AIH和PBC，验证了标志物的跨疾病适用性。然而，研究为单中心回顾性设计，样本量有限（PBC仅117例），且未设置独立外部验证队列。未来需要多中心前瞻性研究验证这些标志物在PBC中的独立预后价值，并探索其与传统模型的联合应用策略。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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