国际肝病 发表时间：2026/7/2 21:38:35 浏览量：239
前言
糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手CHESS肝脏健康联盟共同推出“糖肝共管”文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。
本期“糖肝共管”文献月评将分享糖尿病及肝病相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：中国医科大学附属盛京医院牛猛教授，东部战区总医院郝坤艳教授，上海交通大学医学院附属仁济医院尤征瑞教授
点评专家
牛猛教授
中国医科大学附属盛京医院
中国医科大学附属盛京医院介入科主任，教授，主任医师，中国医科大学博士和硕士研究生导师，中科院自动化所博士后。担任中国医学救援协会青年科学家委员会副主任委员，中国妇儿介入联盟副主席，中国医师协会介入医师分会肿瘤介入专家工作组 委员，中华放射学生殖与泌尿系统疾病介入专委会委员，中华放射学青年委员会委员，中国抗癌协会肿瘤代谢与免疫专业委员会委员，中国医学会救援协会影像分会介入学组委员，国家卫生健康委能力建设和继续教育介入医学专家委员会血管瘤与血管畸形专家组委员，中华医学会放射学分会抗击新冠肺炎疫情先进个人，中华介入明日之星，辽宁省妇儿微创介入治疗专家委员会主任委员，辽宁省糖尿病足专委会副主委，辽宁省细胞生物学会介入医工结合分会主任委员，辽宁省免疫学会放射介入与免疫分会副主任委员，辽宁省兴辽英才。
持续的HDV复制与严重肝病相关，但自发性HDV RNA抑制的预测因素仍不明确。本研究评估了慢性丁型肝炎（CHD）成年患者中，自发性HDV抑制的发生率及其预测因素。结果表明，糖尿病、男性性别、较低的HBsAg基线水平、HDV RNA及ALT可独立预测HDV自发抑制。在抗HDV新疗法出现的时代，这些因素可能有助于指导治疗决策。
研究纳入了2015~2025年间在蒙古肝病中心就诊的1610名成年、未经治疗的CHD患者，这些患者均进行了≥3次HDV RNA检测。根据最后一次HDV RNA检测结果，将患者分为两类：1.抑制状态（HDV RNA<50 IU/mL或HBsAg消失）；2.持续感染（HDV RNA≥50 IU/mL）。通过Kaplan-Meier曲线和Cox回归分析，评估随访期间HDV抑制的发生率及预测因素。
基线中位年龄为40.5岁，男性占44.5%。在中位3.9年随访期间（IQR=2.1~5.9），共有136例患者（8.4%）实现自发性抑制，5年累计发生率为7.8%，8年累计发生率为23.3%。HDV抑制的独立预测因素为糖尿病（aHR：2.13；95%CI：1.21~3.74）和男性性别（aHR：1.61；95%CI：1.19~2.40），而HBsAg基线水平较高（aHR：0.42；95%CI：0.31~0.55）、HDV RNA（aHR：0.74；95%CI：0.62~0.89）以及ALT（aHR：0.35；95%CI：0.21~0.57）则与之呈负相关。HDV抑制患者发生肝相关事件的风险显著低于持续复制者（P=0.03）。
点评
CHD通常被认为病情凶险且极少自发缓解，其自发抑制的预测因素长期不明确。该研究纳入蒙古利亚Liver Center2015–2025年间1,610例未接受过抗HDV治疗、基线HDV RNA≥50 IU/mL且有≥3次HDV RNA检测的CHD患者，中位随访3.9年，采用Kaplan-Meier法和Cox回归分析自发HDV RNA抑制（<50 IU/mL或HBsAg丢失）的发生率及预测因子，并比较抑制组与持续复制组的肝脏相关事件（LREs）风险。结果显示总体自发抑制发生率为8.4%（5年和8年累积发生率分别为7.8%和23.3%），独立预测因素为糖尿病（aHR 2.13）、男性（aHR 1.61）、低基线HBsAg水平（aHR 0.42/对数增加）、低基线HDV RNA（aHR 0.74/对数增加）及基线ALT正常（aHR 0.35）；获得HDV抑制者肝脏相关事件风险显著低于持续复制者（P=0.03）。
该研究样本量大、为多时点纵向随访、排除抗HDV治疗干扰，在高流行区自然史研究中具有较高证据价值，提示临床可借助上述基线特征对CHD患者进行危险分层——具备自发抑制有利因素者可考虑密切监测观望，减少不必要早期高价药物治疗；不具备者应尽早启动抗病毒干预。但该研究也存在一定局限性。糖尿病与HDV自发抑制的关联机制未明，研究未行肝脏活检或受控衰减参数（CAP）量化脂肪肝/代谢相关脂肪性肝病（MASLD）程度，无法证实糖尿病是通过代谢-脂质环境直接抑制HDV复制还是存在选择偏倚（糖尿病亚组BMI更高、随访时间更长），且糖尿病本身是肝硬化/HCC危险因素，这一"保护性预测因子"的临床解读需格外谨慎，不能推导出"降糖治疗可促进HDV清除"的因果结论。
2型糖尿病（T2DM）会加重肝脏疾病负担，但降糖药物对肝脏的相对影响仍不明确。为比较降糖药物类别与成人T2DM患者主要不良肝结局（MALOs）之间的关联，本研究检索了1946年12月至2025年8月23日期间PubMed、EMBASE和Cochrane中央注册对照试验数据库，纳入评估降糖药物类别与MALOs之间关系的成人T2DM患者，提取研究特征、药物暴露情况及MALOs相关数据进行分析。结果表明，不同降糖药物类别对肝脏特异性风险的降低效果不一。尚需随机对照试验以确定这些关联是否反映药物的真实作用。
研究采用三级贝叶斯网络荟萃分析，考虑研究和数据库层面的随机效应。结果以风险比（HRs）报告，并通过累积排名曲线下面积进行排序。共纳入46项观察性研究（N=7 124 845）。噻唑烷二酮类药物与肝细胞癌的发生率关联最弱，且显著低于双肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（HR 0.50）、胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RAs）（HR 0.72）、胰岛素（HR 0.20）和磺脲类药物（HR 0.69）。对于病情恶化（复合终点），GLP-1RA的危险性与其他所有药物类别相比最低（HR 0.16~0.91；均具统计学意义）。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂与肝硬化关联最弱（HR 0.66 vs. DPP-4抑制剂；HR 0.66 vs. GLP-1RAs）。GLP-1RAs与门脉曲张出血及肝性脑病的关联最弱，而SGLT2抑制剂与肝相关死亡率的关联最弱。研究的局限性在于所有纳入的研究均为观察性研究，无法进行因果推断。
点评
该研究纳入样本量超大（超710万例）、涵盖多国大数据库、采用贝叶斯框架处理数据库重叠、进行亚组及不一致性检验，是迄今较全面的T2DM降糖药肝脏硬终点网络Meta分析，为临床在MASLD/MASH高发的T2DM人群中"依据肝脏风险分层选药"提供了循证参考——如有HCC高危因素（如已存在桥接纤维化）可优先考虑TZD背景治疗，已有显著肝纤维化/失代偿风险者可优选GLP-1RA或SGLT-2i。但该研究存在一定局限性，所有纳入研究均为观察性队列（含大量医保索赔数据），虽行E值敏感性分析，仍无法排除残余混杂（如处方偏好——胰岛素多用于长病程/已存并发症者、SGLT-2i/GLP-1RA多用于较新诊断/合并CVD/CKD者需保护器官而相对健康）、指征混淆及 immortal time bias（部分研究未充分校正），结论仅能说明"关联"而非确切"因果药效"，需RCT验证各药对肝脏硬终点的真实保护作用。
点评专家
郝坤艳教授
东部战区总医院
东部战区总医院感染肝病科副主任医师、硕士研究生导师。担任中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员，江苏省医学会感染病分会委员，江苏省医学会肝病学分会青年委员兼秘书，江苏省医师协会感染科医师分会委员，江苏省基层卫生协会基层脂肪肝防治专业委员会委员，中国研究型医院学会肝病专委会疑难肝病研究学组委员，江苏省及南京市医疗事故鉴定专家、援藏专家，南京市医学会感染病学分会委员等。主持国家重点研发计划子课题、院内课题等。参编指南1部《中国药物性肝损伤诊治指南2023版》和专著1部《药物与中毒性肝病》、主译专著1部等。
通过影像学检测的肝脂肪变性无法反映心代谢风险及干预反应的差异，而这些差异可能通过代谢组学特征更好地体现。本研究旨在构建基于代谢组学的指标，以定义这种差异。结果表明，对于2型糖尿病（T2DM）患者而言，基于代谢组学的肝脏脂肪评分，尤其是代谢组学与影像学评估之间的不一致，能够识别出全身性代谢异质性以及对生活方式干预的不同反应。未来有必要开展研究，以评估其在风险分层和个性化生活方式干预中的应用价值。
研究利用一项针对T2DM合并超重/肥胖成人的三组生活方式干预随机试验数据，从非靶向血浆代谢组学和MRI测量的肝脏脂肪中构建了两个新指标：基于代谢组学的肝脏脂肪评分（mliver fat）以及mliver fat与MRI测量肝脏脂肪之间的差异（Δliver fat）。并考察了这两个指标与心代谢特征及干预反应之间的关联。mliver fat 和 Δliver fat 均与体脂组成、血糖指标、胰岛素敏感性和甘油三酯水平相关，但仅 Δliver fat 与 MRI 测量的肝脏脂肪无显著相关性。尽管MRI测量的肝脏脂肪含量相当，但与高Δliver fat（mliver fat > MRI-measured liver fat）的受试者相比，低Δliver fat（mliver fat < MRI-measured liver fat）的个体具有更良好的心代谢状况，并从饮食干预中获得更大且更持久的益处，其体重、胰岛素敏感性和β细胞功能长期来看也表现出更显著的改善。
点评
同时本研究仍存在若干局限性。第一，研究队列单一，外推能力不足。所有数据均来源于单中心IDEATE 随机对照试验，入组限定为40-70岁初诊、合并超重/肥胖的T2DM患者，未覆盖长病程、非肥胖、合并严重并发症及不同地域、种族人群；两项新型指标仅完成内部验证，仍需多中心、独立外部队列进一步验证普适性与稳定性。第二，临床转化有一定难度。研究依托高精度质谱与MRI设备开展检测，技术门槛高、检测成本昂贵、流程复杂，距离临床推广普及应用尚有一定距离。第三，混杂因素控制存在短板。研究仅要求检测当日暂停口服降糖药物，未执行标准化药物洗脱流程，降糖药物的残留效应可能干扰胰岛素敏感性、胰岛β细胞功能等核心指标的评价；此外，饮食、运动习惯、肠道菌群等潜在混杂因素未纳入分析，一定程度上影响结果的解读与外推。
尽管内脏脂肪堆积和脂质代谢紊乱是导致代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的已知驱动因素，但脂质沉积产物（LAP）在2型糖尿病（T2DM）患者中用于识别常见MASLD的临床应用仍缺乏充分研究。本研究旨在阐明LAP与T2DM患者MASLD之间的剂量-反应关系，确定最佳的性别特异性诊断阈值，并评估其临床净效益，以指导无创筛查。结果表明，log10LAP是T2DM中MASLD的稳健线性预测因子。实施个性化的阈值可提供更优的诊断精度和临床净效益，尤其适用于年轻人群和非肥胖人群，因此支持将其作为优先考虑的无创筛查工具。
研究纳入495名T2DM住院患者，采用Boruta算法对log10LAP进行优先排序，通过ROC分析确定诊断切点，利用1000次运行分层自助法（内部验证）评估这些阈值的数学可靠性，同时在独立的NHANES队列中进一步考察LAP的生物学可推广性（外部验证）。剂量-反应关系采用受限立方样条（RCS）进行建模。临床应用价值和稳定性通过决策曲线分析（DCA）及亚组分析进行评估。
通过采用Boruta算法的系统性特征选择方法，log10LAP被客观确定为MASLD最稳健的指标。log10LAP与MASLD存在独立关联（OR：1.83；95%CI：1.43~2.35）。男性和女性的最佳性别特异性分界值分别为20.4和27.0，阳性预测值达85.93%。RCS分析显示存在显著的线性关系，即MASLD的概率随log10LAP的升高而单调增加。DCA表明在阈值概率大于0.20时，基于LAP的模型相比“筛查所有”策略具有持续更高的净收益。亚组分析证实该模型在不同年龄和BMI分层中均具稳健性，其中55岁以下患者具有最高的区分能力（AUC 0.855），非肥胖个体表现可靠（AUC 0.711）。在NHANES队列（N=630）的外部分析中，LAP与MASLD风险之间表现出一致的独立关联（P<0.05）。
点评
该研究精准把握临床痛点，有效填补现有技术应用空白。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是2型糖尿病（T2DM）高发共病，患病率超 60%。BMI、腰围等传统指标仅可反映全身脂肪总量，无法体现内脏脂肪堆积合并血脂紊乱的复合病理状态；而既往脂质蓄积产物（LAP）的诊断界值均基于普通人群建立，并不适配糖尿病患者独特的代谢特征。本研究聚焦 LAP 在 T2DM 人群中的应用效能，针对现有筛查工具精准度不足、缺乏糖尿病人群专属诊断阈值等临床难题开展研究，选题高度契合糖尿病合并 MASLD 一体化管理的前沿需求。
研究依托严谨的算法分析，结合内部验证与独立外部队列检验，证实对数转换后的脂质蓄积产物（log10LAP）对 T2DM 合并 MASLD 具备良好预测能力，并建立了分性别专属诊断界值。亚组分析进一步验证该指标在不同年龄、体重分层人群中表现稳定，弥补了传统肥胖相关指标在糖尿病人群脂肪性肝病筛查中的缺陷。LAP 检测依托常规体检指标完成，操作简便、成本低廉，可为各级医院尤其是基层医疗机构开展 MASLD 无创风险分层提供实用工具，具备较高的临床应用价值与方法学参考意义。
本研究仍存在若干局限性。第一，研究队列存在选择偏倚，结果外推受限。主队列仅纳入单中心 T2DM 住院患者，该人群代谢紊乱程度、合并症占比普遍高于门诊及社区糖尿病患者，因此本研究确立的性别特异性界值无法直接套用至社区轻症、初诊患者，适用范围受到限制。第二，混杂因素管控有待完善。研究虽校正了年龄、基础疾病、临床用药等常规混杂变量，但未患者饮食结构、运动习惯、遗传背景、肠道菌群等影响脂质代谢与肝脏健康的关键因素，无法完全排除未知混杂因素对研究结论的干扰。
点评专家
尤征瑞教授
上海交通大学医学院附属仁济医院
博士，上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主治医师，副研究员，硕士研究生导师，中国研究型医院学会肝病专业委员会委员，以第一作者或通讯作者身份在Journal of Hepatology、 Hepatology、 Gastroenterology等杂志发表多篇SCI论文，主持2项国家自然科学基金项目，荣获上海市东方英才计划-青年优秀学术带头人。
随机临床试验表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗可改善脂肪性肝病的组织学结局，但其对长期临床结果的影响尚不明确。一项涵盖全国、人群多样性的代谢相关脂肪性肝病（MASLD）合并2型糖尿病（T2DM）患者队列研究旨在探讨GLP-1RA使用与MASLD及T2DM患者肝脏并发症之间的关联。结果表明，GLP-1RA的使用与肝并发症事件减少相关，提示其在真实临床实践中可能具有一定的保肝作用。
研究利用All of Us研究2010~2023年的数据，采用回顾性、新用户队列研究设计模拟连续的月度目标试验，将GLP-1RA使用者与倾向得分匹配的对照组进行比较。纳入标准为患有MASLD和T2DM的患者，排除有既往肝脏并发症或其他慢性肝病的参与者。主要结局指标包括肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌或肝移植的发生情况，研究进行了意向治疗（ITT）和按方案（PP）分析。
研究共纳入2110名GLP-1RA使用者，匹配2110名非使用者。在2.7年的中位随访期间，共发生187例肝并发症事件，包含GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）使用者74例（每千人年13.5例），以及非使用者113例（每千人年21.9例）。ITT分析显示，使用GLP-1RA的患者肝并发症风险降低38%（HR：0.62；95%CI：0.46~0.83；P=0.003）；PP分析显示风险降低42%（HR：0.58；95%CI：0.42~0.80；P=0.001）。按基线FIB-4和体重指数（BMI）亚组分析表现出一致的方向趋势。6个月时的里程碑分析与主要发现保持一致，骨折这一负向对照结局未显示相关性。
点评
近年来，伴随肥胖与T2DM全球高发，MASLD患病率呈持续上升态势，由此引发的肝癌、肝移植及肝病相关死亡疾病负担日趋严峻，临床亟待安全有效的防治方案。本研究依托全美大型人群真实世界数据库开展分析，首次证实对于合并T2DM的 MASLD 患者，使用GLP-1RA可显著降低远期肝硬化、肝硬化失代偿等并发症发生风险，同时改善患者体重、糖化血红蛋白等核心代谢指标。亚组分析趋势提示脂肪肝早期（低FIB4纤维化）启动GLP-1RA治疗可能获益潜力更大，但该亚组样本偏少，需更大队列验证。该研究为MASLD合并T2DM患者临床治疗提供了很好的循证支持。
然而，该研究存在一些局限性。首先，随访周期较短，中位随访仅2.7 年，随访期内肝癌、肝移植病例较少，无法评估 GLP‑1RA 对肝癌、终末期肝病的长期预防效果。其次，中纤维化、高 BMI 分层样本量不足，亚组分析检验效能有限，需更大队列验证。此外，研究依托电子病历 ICD 编码判定肝硬化、肝细胞癌等终点事件，存在漏诊、误诊风险，终点判定准确性存在一定偏差。
胰岛素抵抗与一般人群中代谢相关脂肪性肝病（MASLD）有关，但其与1型糖尿病（T1DM）患者中MASLD的关系尚未充分明确。一项研究采用40 mU/m²/min的高胰岛素血症-正常血糖钳夹（HEC）测定全身葡萄糖清除率（M值，mg/kg/min）。进一步通过13C葡萄糖呼气试验（13C-GBT）和估算葡萄糖清除率（eGDR）评估胰岛素敏感性。肝脏脂肪含量（LFC）通过磁共振波谱成像和振动控制瞬时弹性成像进行测量和评估。根据平均LFC>/≤5.56%的MASLD状态，参与者按1:1的比例进行分层。结果表明，胰岛素抵抗在T1DM成人中与MASLD存在独立关联。
研究纳入39名成人T1DM患者（糖尿病病程27±13年；HbA1c为6.9 [6.5~7.8]%）。平均M值为4.41±2.37 mg/kg/min。MASLD组患者的LFC高于非MASLD组（8.2 [6.5-18.7]% vs. 3.0 [2.3-3.6]%，P<0.001）。MASLD组的M值显著低于非MASLD组（2.92±1.39 vs. 6.41±2.46 mg/kg/min，P<0.001）。LFC与M值呈强相关性（rs -0.72，P<0.001）。在线性回归分析中，M值独立预测了对数转换后的LFC（B=-0.22，P<0.001；R²=0.47）。较低的M值与MASLD相关（aOR：3.12，95%CI：1.17~8.37，P=0.024）。13C-GBT（aOR：1.54，95%CI：1.03~2.33，P=0.033）和eGDR（aOR：1.61，95%CI：1.09~2.38，P=0.016）也分别与MASLD存在独立关联。
研究探讨了MASLD与T1DM中胰岛素抵抗关系的不足认识，通过金标准及实用的非侵入性检测手段，证实了LFC与胰岛素抵抗之间具有稳健的关联。这些发现有助于临床医生识别代谢风险较高的T1DM患者，尽管仍需进一步研究以明确筛查和针对性干预是否能改善预后。
点评
既往脂肪性肝病相关研究多围绕普通人群与 2 型糖尿病开展，受传统认知 “T1DM不易发生胰岛素抵抗” 的局限，T1DM人群中胰岛素抵抗与肝脂肪变性的内在关联缺乏直接证据。本研究聚焦T1DM特殊人群，用胰岛素抵抗金标准证实T1DM患者全身胰岛素抵抗程度与 MRS 定量肝脏脂肪含量独立相关；合并 MASLD 的患者几乎全部存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗越重，肝脏脂肪堆积越明显。研究同时建立了2种无创替代评估体系：¹³C葡萄糖呼气试验（¹³C-GBT）与估算葡萄糖清除率（eGDR）均可替代有创钳夹试验，稳定识别合并肝脂肪变性的高危 T1DM 人群。本研究填补了T1DM人群 MASLD 与胰岛素抵抗关联的研究空白，并提出分层筛查策略，对存在胰岛素抵抗的T1DM患者开展 MASLD 筛查，为临床个体化风险管理提供循证支撑，具备重要临床指导价值。
本研究仍存在一些局限性。首先，研究为横断面设计，仅能证明“胰岛素抵抗与脂肪肝共存相关”，不能区分是胰岛素抵抗诱发肝脂肪沉积，还是肝脏脂肪堆积反向加重全身胰岛素抵抗，未来需开展干预性研究（如改善胰岛素抵抗后监测 LFC 变化）进一步验证。其次，研究总样本仅 39 例，样本规模有限，有关脂代谢易感基因的分析仅为探索性结果：TM6SF2 风险等位基因在两组间仅呈现分布差异趋势，未达到统计学显著性，相关遗传学推论仍需大样本队列重复验证。最后，该研究缺乏长期随访数据，未能阐明合并T1DM与 MASLD 人群远期肝硬化、心血管不良事件的发生风险，仍需大样本纵向队列研究予以补充论证。
*主编：李婕、祁小龙
*执行编辑：靳睿 芮法娟 付丽云
（来源：《国际肝病》编辑部）
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