编者按：对于超重/肥胖人群而言，脂肪异位沉积不仅是代谢紊乱的重要因素，更对肝脏健康构成严峻挑战——肝脏脂肪变性及纤维化已成为影响长期预后的关键节点。值得关注的是，近期举行的美国糖尿病协会（ADA）年会公布了多项前沿进展，为体重管理及代谢健康带来了新的治疗策略；其中，胰高血糖素（GCG）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽凭借其独特的肝脏靶向潜力，成为领域专家关注焦点。大会上的一项最新机制研究揭示了该药物的作用路径：玛仕度肽通过调节肝细胞与肝星状细胞的“交互对话”，有效遏制代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）进展及肝纤维化进程。

本期特邀大连医科大学附属第二医院李荣宽教授，深入解读该发现对改善超重/肥胖人群肝脏预后的重要价值，并探讨未来临床转化可能带来的治疗新策略。

肥胖
MASLD/MASH的重要驱动因素

随着经济的发展和社会环境的变化，不健康的饮食、久坐的生活方式等因素，导致我国超重和肥胖人群快速增长，疾病负担逐渐加重[1]。李荣宽教授指出，肥胖可累及肝脏等多种脏器系统，并与MASLD等多种慢性非传染性疾病的发生风险和过早死亡风险增加有关。

具体而言，肝脏是机体调节能量和糖脂代谢的中枢器官，而脂肪组织和肝脏对营养素过剩的抵抗能力决定了MASLD的发生和进展[2]。MASLD可能通过多种机制促进多系统代谢紊乱，是关键病理枢纽之一[3]：在脂毒性方面，MASLD患者肝内蓄积的甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和鞘脂等代谢物进入外周循环后，可在肌肉、胰腺、甲状腺等器官沉积，诱发脂毒性反应，导致线粒体功能障碍、内质网应激和细胞凋亡。

有研究认为，肥胖是MASLD的主要驱动因素，肥胖既促进了肝脂肪变性发生，也促进了其向代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）进展[4]。临床研究表明，体质量减轻5%～10%可显著改善肝脂肪变性，甚至逆转早期MASH的组织学改变；体质量减轻≥10%则可能进一步减轻肝纤维化程度[3]。因此，超重/肥胖患者的综合代谢管理已成为国内外临床研究及实践的重要方向。

靶向肝脏
为改善肝脏MASH和肝纤维化带来新方向

李荣宽教授表示，目前而言，超重/肥胖的临床管理已从单一减重治疗，转向针对肝脏脂肪等代谢相关共病的共管模式；核心策略包括强化生活方式干预、药物治疗等。特别是今年的ADA大会公布了多项前沿治疗进展，其中玛仕度肽作为新型GCG/GLP-1双受体激动剂，能够直接靶向GCG靶点，较传统GLP-1单受体激动剂的优势在于：一方面通过激动GLP-1受体促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重；另一方面通过激动GCG受体增加能量消耗，增强减重疗效，改善脂肪代谢，实现降糖、减重以及改善肝脏代谢等多重获益[5,6]。

临床研究已经证实，玛仕度肽通过双受体协同作用，实现了体重与肝脏健康的综合代谢获益[7]：GLORY-1研究数据显示，玛仕度肽治疗能够有效减少超重/肥胖患者的体重并减少腰围，提示内脏脂肪含量得到很大程度的降低；特别是在基线肝脏脂肪含量≥10%的超重或肥胖人群中，玛仕度肽6 mg治疗48周后全肝脏脂肪含量降低达80.2%，为代谢相关脂肪性肝病患者提供了高效解决方案[7,8]。

在既往动物研究中，玛仕度肽已被证实可缓解MASH和肝纤维化。然而，其在肝纤维化中的潜在机制和确切靶细胞尚不清楚。2026年ADA中的一项研究分析了玛仕度肽对肝细胞的影响以及肝细胞与肝星状细胞之间的相互作用。研究采用C57BL/6J小鼠饲喂高脂肪、高果糖、高胆固醇（AMLN）饮食，32周后将小鼠随机分为两组，分别接受安慰剂或玛仕度肽皮下注射，每2天注射一次，持续6周。本研究采用免疫组织化学和生化分析方法评估了药物对肝脏炎症和肝纤维化的影响。对肝脏样本进行了转录组分析和单细胞测序分析。用棕榈酸和玛仕度肽处理肝细胞，并通过条件培养基和共培养模型进一步探讨了其对肝星状细胞的影响。

李荣宽教授指出，这项研究结果表明玛仕度肽减轻了肝脏脂肪堆积、肝脏炎症和肝纤维化。玛仕度肽通过肝细胞上的GCGR重编程肝脏胆固醇代谢，并刺激补体和凝血级联反应的激活；其能够减少肝细胞的脂质沉积，降低胆固醇含量，从而干扰了肝星状细胞的激活并减少胶原蛋白分泌。

△ 玛仕度肽治疗后肝脏的测序分析（A-D）和GCGR在不同类型细胞（尤其是肝细胞）的表达（E）

△ ALT、TG、TC、TNF-α、IL-1β的相对水平和肝脏重量（A）、细胞甘油三酯含量（B）、染色代表性图像（C）

总之，玛仕度肽通过调节肝细胞脂质代谢和抑制肝星状细胞活化的间接作用，减轻了MASH小鼠的肝纤维化，为MASH和肝纤维化的治疗提供了一种新的途径。

全线获益
玛仕度肽解锁从肝脏到综合代谢改善新可能

李荣宽教授呼吁，在肥胖和代谢综合征高发的背景下，重视改善肝脏脂肪含量，具有重要的临床价值：肝脏脂肪异常不仅是肝脏局部的病变，更是全身代谢紊乱的重要体现，因此将肝脏脂肪异常管理纳入整体代谢防控体系，通过早期识别、及时干预，有望实现更全面、精准的代谢疾病防治目标。

在此背景下，GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽展现了独特的机制优势，其能够协同激动GCGR和GLP-1R两条关键代谢通路，在降低体重、增加能量消耗的同时，也实现了改善肝脏代谢方面的获益。临床前研究与机制探索进一步证实，这种双重调节不仅能有效减少肝脏脂肪含量，更有望改善MASH及肝纤维化进程。这些证据为玛仕度肽在代谢性疾病治疗中的应用提供了循证医学基础，也为未来攻克MASH等临床难点带来了新的希望。

专家介绍

李荣宽 教授

大连医科大学附属二院

主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师

大连医科大学附属二院感染科主任，学科主任，感染病学教研室主任

中华医学会肝病学分会 常务委员

中华医学会肝病学分会重型肝病及人工肝学组 委员

中华医学会肝病学分会终末期肝病及营养再生学组 委员

中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组 委员

中华医学会肝病学分会肝病基础研究与实验诊断协作组 委员

海峡两岸医药卫生交流协会肝病学专委会 副主任委员

中国医药教育学会肝病专委会 常务委员

全国疑难及重症肝病攻关协作组 委员

辽宁省医学会肝病学分会 候任主任委员

辽宁省医学会传染病与寄生虫病学分会 前任主任委员

辽宁省医师协会传染病分会 副会长

大连市医学会感染病学分会 候任主任委员

中华肝脏病杂志、临床肝胆病杂志、实用肝脏病杂志、中国病毒病杂志等杂志编委，多家英文杂志审稿人

斯坦福大学亚裔肝病中心访问学者

辽宁省青年名医，辽宁省十大健康卫士，辽宁省五一劳动奖章获得者

参考文献：

1.臧丽,杨雁.成人肥胖相关代谢共病的管理：共识声明和内分泌专家建议[J].中国实用内科杂志,2025,45(8):656-670.

2.范建高,徐小元,南月敏,等.代谢相关(非酒精性)脂肪性肝病防治指南(2024年版)[J].实用肝脏病杂志,2024,27(4):494-510.

3.周蒙,薄涛,范修德,等.代谢相关脂肪性肝病:全身代谢性紊乱的核心枢纽之一[J].临床肝胆病杂志,2025,41(9):1725-1728.

4.Cui X, Shi J, Hao D, et al. Weight change across adulthood in relation to ultrasound-defined metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a population-based study[J]. Journal of Global Health, 2026, 16: 04075.

5.中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南(2024版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2025, 17(1):16-139.

6.顾程晨, 唐峻岭, 王煜非. 百年历史回顾：再谈胰高血糖素[J]. 中华糖尿病杂志, 2025, 17(2): 193-198.

7.Ji LN，Jiang HW，Bi Y，et al. Once⁃weekly mazdutide in Chinese adults with obesity or overweight. N Engl J Med，2025，392：2215-2225.

8.蔡晓凌,陈莉明,郭立新,等.胰高血糖素/胰高血糖素样肽-1双受体激动剂玛仕度肽临床应用专家指导意见[J].中国糖尿病杂志,2025,33(12):881-887.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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