编者按

在慢性乙型肝炎（CHB）的全程管理中，核苷（酸）类似物虽已实现高效的病毒抑制，但肝细胞癌（HCC）的残余风险依然是困扰临床的难题。长期以来，学界试图从HBV RNA、HBcrAg等反映cccDNA转录活性的新兴标志物中，挖掘超越传统HBsAg的肝癌预警价值。然而，在真正长期病毒学应答的背景下，这些标记物是否依然具备独立的预后判读意义，始终缺乏来自前瞻性队列的坚实答案。2026年8月，Hepatology International在线发表了由中国台湾大学医学院高嘉宏教授牵头的一项多中心前瞻性研究，以6年恩替卡韦治疗为观察窗，对这一关键临床命题给出了令人警醒的阴性结论，也为肝硬化患者的风险分层回归经典路径提供了高阶循证支撑。

文章发表封图

（doi.org/10.1007/s12072-026-11137-w）

研究背景

CHB相关肝硬化患者接受恩替卡韦等长期抗病毒治疗，虽能阻断HBV DNA复制，但HBsAg清除率低，HCC的发生风险并未归零。近年，HBV RNA与乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）被视为肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）转录活性的替代指标，被认为可能弥补定量HBsAg在预后评估中的局限。然而，在持续病毒抑制达数年之久的真实世界中，这些病毒学标志物是否仍能独立预测肝癌，此前数据匮乏且结论不一。本研究以此为切入点，系统评估了长期恩替卡韦治疗中HBV RNA、HBcrAg及HBsAg对HCC风险的预测效能。

研究方法

该项前瞻性、多中心队列研究于中国台湾地区开展，纳入451例CHB相关肝硬化且接受长期恩替卡韦治疗并同步进行HCC监测的患者。受试者中位抗病毒疗程为6.2年，于基线（即治疗第6年）采集血清，采用标准化方法测定HBV RNA、HBcrAg和HBsAg水平。主要终点为随访期间的HCC发生。研究采用多因素回归模型识别HBV RNA检出状态及相关抗原水平的预测价值，并校正纤维化-4（FIB-4）指数、甲胎蛋白（AFP）等经典危险因素，中位随访时间为3.3年。

主要研究结果

在治疗满6.2年时，患者HBV RNA、HBcrAg与HBsAg的中位数分别为0.9 log10 copies/mL、3.2 log10 U/mL和2.4 log10 IU/mL，其中57.2%的患者仍可检测到HBV RNA，提示长期抑制下肝内病毒转录并未完全静默。HBV RNA阳性与高龄、ALT较低、HBeAg阳性及更高的HBsAg、HBcrAg水平相关。中位3.3年随访期间，55例患者（约12.2%）新发HCC。多因素分析明确，FIB-4指数升高（校正亚分布风险比1.10，95%置信区间1.00–1.21）与AFP水平提升（校正亚分布风险比1.01，95%置信区间1.00–1.01）是HCC发生的独立预测因子，而第6年时的HBV RNA检出状态、HBcrAg及HBsAg定量均未显示出独立预测能力。

研究结论

在恩替卡韦长期治疗六年的CHB相关肝硬化人群中，尽管多数患者仍存在可检测的HBV RNA，但此时点的HBV RNA、HBcrAg与HBsAg水平均不能作为HCC发生的独立预警指标。相反，反映患者纤维化负荷的FIB-4指数与经典肿瘤标志物AFP仍保留了独立的预测权重。该结果提示，对于已实现长期病毒抑制的肝硬化患者，临床风险分层应不再侧重于对病毒转录/表达标志物的监测，而需强化无创肝纤维化评估与甲胎蛋白动态监测的核心地位。

研究者说

高嘉宏教授在文章中指出，在长期抗病毒治疗时代，以HBV RNA及HBcrAg为代表的肝内cccDNA的转录信号虽持续存在，却已不再是HCC发生的直接驱动预警。该项研究数据清晰地表明，在长期抗病毒治疗下，临床决策不应依据HBV RNA、HBcrAg或HBsAg水平来调整肝癌监测强度，而应更关注纤维化进展程度与经典肿瘤筛查手段。这一发现为重新校准CHB肝硬化患者管理的生物标志物范式提供了关键依据，也为后续探索免疫及遗传学维度的预测模型留下了明确空间。

原文链接：Pan, HH., Su, TH., Hu, TH. et al. HBV RNA, HBcrAg, and HBsAg levels at year 6 do not predict HCC risk in patients with cirrhosis on long-term entecavir therapy. Hepatol Int (2026). https://doi.org/10.1007/s12072-026-11137-w

（来源：《国际肝病》编辑部）

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