第29届亚太肝病学会年会（APASL2020）于2020年3月4日～7日在印度尼西亚巴厘岛如期举行，会议内容精彩纷呈。为满足广大医务人员及时获取大会最新学术内容的需求，也为弥补中国大陆医生因疫情未能亲临这场学术盛事的遗憾，《国际肝病》平台倾力打造“中国专家有话说”热点解读直播活动，邀请国内肝病及感染病大咖及其团队与全国各地的医生朋友进行远程学术分享。

 

吉林大学第一医院牛俊奇教授及其团队（吴瑞红和张明媛）对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关报告进行了解读和点评。本文将从NAFLD发病率、自然史、常见病因、全球脂肪肝特点和治疗这5个方面进行回顾，供读者学习。

 

一、中国脂肪肝发病率在迅速增加

 

脂肪肝在欧美的发病率较高，在亚洲脂肪肝平均患病率在30%左右，中国非酒精性脂肪肝的患病率在27%~31%，中国香港和吉林的研究数据为百分之四十多。中国脂肪肝的患病率在迅速升高。除此以外，像印度、印尼、马来西亚、伊朗这些国家患病率都很高。

 

二、欧美肝癌增加的罪魁祸首，亚太地区亦不可掉以轻心关于脂肪性肝病自然史，每年脂肪性肝病发病率有3%~4%，非酒精性脂肪肝与健康之间处在一个动态的平衡状态，其中60%左右经过生活方式的干预可以回到正常的肝脏，但是最后有20%的脂肪肝会进展成为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），进展过程大概需要三年的时间。

 

一旦进展到NASH，再回到非酒精性脂肪肝的情况是有的，但不常见，从NASH进展到肝纤维化，需要7年的时间，从单纯性的脂肪肝进展为纤维化F1级，需要14年时间。尚无资料显示肝硬化可逆转。

 

一旦出现肝硬化，每年会有1%~4%的人会发展成为肝癌，也有一部分人，比例为30%~50%，没有经过肝硬化，直接进展为肝癌。

 

肝癌的总体发病率每年大概约0.1%，大家觉得这个数看来是很小，但实际上非酒精性脂肪性肝病发病的影响人群非常大，一旦这种肿瘤发展起来，未来将会严重影响人民健康。

 

欧美原发性肝癌的发病率在增多，而亚太地区在减少，为什么？因为欧美由脂肪肝导致的肝癌在增多，而亚太地区由乙型肝炎导致的肝癌在减少，但由脂肪肝引起的肝癌，也必将成为一个严重的问题。

 

三、哪些原因会导致脂肪肝？--高热量+少运动，全民皆要防哪些原因会导致脂肪肝？一个是高热量饮食，另外一个是久坐不动。高危险人群包括男性、高龄、南亚一些民族、睡眠呼吸暂停综合征、代谢综合征、维生素D缺乏，亚临床型甲状腺功能减低等。

 

甲亢患者代谢非常高，但要是甲减的话，患者代谢就会比较低，所以现在研究的一些药物，主要是提高患者的甲状腺功能，促进机体代谢。

 

这些年来，全球人类饮食结构发生了哪些变化？从1961年到2013年期间，人类的卡路里增加量由2000多大卡到2700左右大卡，增加最快的是北美，以美国为主，其次是欧洲，除此以外，南美、太平洋岛国，都在迅速增加。亚洲、非洲也有所增加，但是平均卡路里摄入量仍是最低的。

 

除了饮食摄入卡路里增加以外，运动越来越少。一项通过智能电话对71万人口每天步行的步数的调查结果显示，中国人每天步行的步数为6400步左右，最低的是3500步，步数比较低的是中东地区、印度尼西亚、马来西亚、泰国，中国应该说还不错。但随着交通的进一步的改善，及自有车辆的增多，中国运动的步数也可能会下降。

 

NAFLD的患者中平均能够达到运动标准的不到30%，多数人运动步数不够。运动步数标准是根据美国运动指南推荐的，每天走1万步，或者每周中等强度的运动至少达到100分钟，或高强度运动达到75分钟。在大陆29%的人能达到这个指标；大概有30%左右亚洲脂肪肝患者运动的步数不够。

 

除了运动量不够，饮食结构对人体BMI（体重指数）会带来很大的影响。我们以往认为，农业人口的体型要比城市人口好一些，但这些年随着城市化速度加快，农业人口日益富裕，农村和城市人口BMI在迅速接近。

 

东南亚和东亚，包括中国在内，城市人口和农村人口的BMI越来越接近；而在发达国家、高收入亚太国家、高收入西方国家以及中东欧，农村和城市几乎没有什么差别；但在非洲像撒哈拉沙漠、拉丁美洲、加勒比地区及太平洋岛国地区，城里和农村的差距还是比较大， 但差距正在逐渐缩小。

 

我们以往认为脂肪性肝病更多的是城里的富裕人群，实际上农村也比较多，我们曾经做过流行病学调查，农村的脂肪肝和脂肪性肝炎患者增加的速度非常快。

 

按照不同种族体重指数有哪些变化？亚洲人的BMI在22.5~24之间，从1985年到2011年，非裔美国人、非西班牙裔白人、西班牙裔人口的体重指数都在迅速地增加。

 

四、全球脂肪肝多相似，前车之鉴，莫重蹈覆辙

 

实际上全球的脂肪肝的发病率都是相似的，为什么相似？因为遗传因素，目前公认的遗传因素包括PNPLA3的一个单核苷酸多态性(SNP)位点，rs738409。Rs738409在西班牙裔人群中，GG亚型占25%，这种亚型对脂肪肝发病是一个高危因素，GG亚型在亚洲人占13%～19%，而在白人和非裔美国人中比例相对较低；由这个危险因素拉高，使得亚裔人脂肪肝发病率不比白人低。

 

PNPLA3有什么样的影响？其上的rs738409有三种亚型，GG亚型、CC亚型及基于两者之间的CG亚型。GG亚型人群，BMI、转氨酶、空腹血糖均明显高于CC亚型。在没有代谢综合征的人群中，携带有GG亚型的人群，脂肪肝发病率是CC亚型的3倍；有代谢综合征的人群中，倍数相对低。

 

看PNPLA3的分布情况，中国不算太高，印度、伊朗、澳大利亚、印尼、北美的分布率比较高，北美可能是由于西班牙裔人群中发病率比较高。PNPLA3编码产物与脂肪代谢相关，其详细功能不太清楚，但是与脂肪代谢密切相关，影响机体的代谢。亚洲GG亚型平均占14%；GC亚型41%。这两个亚型脂肪性肝病的发病率都比较高。

 

另外一个基因就是TM6SF2，它起到的作用是使低密度脂蛋白从肝脏向血中输出，导致血脂升高和心肌梗死，但是降低了脂肪肝的危险，就是把脂肪都输出去，然后脂肪肝会下降；TM6SF2这个基因，中国人携带基因变异是14%，与白人差不多，是比较好的基因。

 

西方与中国人在脂肪肝上有哪些不同呢？中国香港中文大学黄炜燊（Vincent Wong）比较了法国和中国香港的脂肪肝情况，纳入的法国人有232人，而中国香港人是264人，法国人体重指数大于30的占57%，法国人在欧美人群中是体型比较好的，但这组人群中，总体的BMI比例较高，比中国香港的抽样调查要明显的高，脂肪肝活动指数和肝纤维化2~3级的比例也比中国人高，为什么会出现这种情况？主要的原因除了种族的差距以外，就是欧美富裕起来的时间比较长，因为脂肪性肝病要经过比较长的时间才能进展为肝纤维化。

 

在亚洲人中脂肪性肝病进展为肝癌的发病率究竟有多高？我们看日本的调查和中国香港的调查，中国香港的调查是有肝活检作为诊断证据，肝癌5年左右的发病率是在0.25%到0.6%左右，2004年左右发病率是0.65%，这个有肝活检作为证实，所以可信性更高。

 

为什么我们几乎很少看到脂肪肝引起的肝癌？因为我们对一些原因不明肝硬化导致的肝癌重视不够，还有就是随访没有跟上，另外一个是脂肪性肝病引起的肝癌患者发病年龄较大，乙肝引起的肝癌发病年龄高峰在40~60岁，而脂肪性肝病引起的肝癌发病高峰有可能到70岁左右。

 

关于脂肪性肝炎继发的合并症，从预测模型看，中国人群从2015年～2030年可能会出现问题，日本到2030年，这些合并症和因肝病相关的死亡会增多，脂肪肝引起的肝硬化失代偿、肝癌随着时间的延长，会明显增多；2016年中国的脂肪肝绝大多数是在F1，F2/F3比例较低，在2030年F1的比原来增加5%，F2增加4%，F3增加3%；日本2016年F1是1.6%，在2030年可能是1.5%。

 

为什么日本的增加不快？这与日本饮食生活习惯、健康教育是有关系的。中国和日本相比较，迅速的城市化导致人口快速富裕起来，脂肪性肝病的增加也比较迅速，另外中国的健康教育和饮食结构需要进一步的改善，不然发病率会比日本要高。

 

在日本肝癌的病源主要是丙肝，日本乙肝上世纪60年代左右控制得就比较好了，但由于大战后有一些吸毒造成的丙肝，所以丙肝在日本的感染率很高，是肝硬化肝癌比例最高的原因；日本由非HBV感染和非HCV感染（NBNC）导致的肝癌的发病率在迅速的增加，到2015年达到了百分之二十多，这部分患者可能主要是脂肪肝所致，日本富裕的情况比中国早，所以它是我们的前车之鉴，如果中国不把这部分控制住，未来由脂肪肝导致的肝癌也会增多。

 

亚洲的脂肪性肝病，有一部分是非肥胖型的，也叫瘦型的脂肪肝，非肥胖型实际上就是体重指数低于23~24的这群人。最近中国香港的报道显示，亚洲人中非肥胖型的脂肪肝占19%，中国大陆的报道是7%，中国台湾的报道是4%，所以亚洲人群中瘦型脂肪肝要引起注意。

 

如果亚洲人和欧美人体重指数是一样的，欧美人个子比较高、亚洲人相对较矮，那么同样的BMI指数，亚洲人体内脂肪含量可能就会比较高；那么从另外一个角度来说，如果同样多的脂肪，个头比较高的BMI比较低，所以亚洲人更应该控制体重。

 

如果BMI高，则出血性休克、出血性脑卒中、缺血性脑卒中发病率都比较高，BMI在32，缺血性心脏病发病率比较高，所以控制BMI很重要。

 

非肥胖型和肥胖型之间的比较。CK-18是肝细胞死亡的指标，CK-18的增高代表着病情比较重。BMI>25的人，CK-18升高比较明显，肝纤维化的指数也比较高，所以肥胖型的脂肪肝相对来说还是比较重的，这是组织学上的一些表现。肥胖型与非肥胖型的相比较，如果体重指数＞25，纤维化程度以及脂肪性肝炎的相对发病率都比较高。

 

五、如何控制疾病进展？各阶段如何治疗？

 

如何去治疗？如何控制单纯性的脂肪肝到NASH？由NASH到NASH相关肝纤维化的过程？一个是生活方式的调节，另外一个是他汀类药物的使用，还有外科减肥手术；除此以外，药物治疗，像维生素E、己酮可可碱及一些治疗糖尿病的药物，比如利拉鲁肽；此外，要注意收集患者有没有食管静脉曲张和肝癌的情况，这是治疗上应该注意到的一些问题。

 

在不同的阶段怎么治疗？单纯性的脂肪肝，没有糖尿病，比如糖化血红蛋白在6.4以下，治疗上主要是生活方式的调整，最好是通过运动来减轻体重，减重目标是现有体重的7%~10%；一旦发展成为脂肪性肝炎和肝纤维化，常会合并有二型糖尿病，这时候要给一些药物治疗，等到出现肝硬化，除了治疗疾病本身以外，还要治疗一些相关的疾病，比如慢性肾脏疾病、心脏疾病等等，还要做肿瘤筛查。

 

我们看减重对于脂肪性肝病的获益情况，黄炜燊团队做了一项264人的研究，剔除不满足条件的患者后，对剩余的一百五十多人进行分组，一组给予干预，另一组不干预，在干预组和不干预组，按体重指数＞25和＜25分组。根据体重减轻情况，按照体重下降3%、3%~5%、5%~7%、7%~10%和＞10%的数据统计。体重下降大于10%，体重指数小于25的非酒精性脂肪患者90%左右会好转；如果体重下降7%~10%，体重指数小于25的患者75%好转；体重指数大于25，有50%患者得到好转，所以生活方式干预是非常有效的。

 

怎么干预生活方式？在单纯的脂肪性肝病阶段，体重能够下降5%左右，饮食上地中海饮食，就是多吃蔬菜水果、鱼类、杂粮，保证食物的多样化；另外食用油以橄榄油为主，橄榄油的好处是不饱和的脂肪酸相对比较多。实际上我们亚洲的饮食跟这个基本上差不多，特别像日本和这个就更相似，中国和这个差距在于我们不饱和脂肪酸摄入要少一些，还有鱼类的摄入要相对少些。

 

我们回头再看地中海饮食，鼓励有规律的饮食模式，避免吃小吃很重要，很多胖人实际上一日三餐吃得不多，但总吃零食，我们把这种饮食叫电视食品或电脑食品，由于看电视看电脑时候精力比较集中，饱的中枢兴奋不起来，饱了以后仍然在吃，所以小吃就控制不住；除此以外，要减少水果和葡萄糖的摄入，包括含糖饮料、加工食品，大多数人对这个饮食理解不够好，特别是很多女孩，为了减肥多吃水果不吃饭，这是不对的，水果里绝大多数是单糖，而淀粉食物是多糖，如果由多糖转化为脂肪，需要一个降解的过程，先分解成单糖，然后再合成脂肪，而水果类的东西已经是单糖，直接就可以转化成脂肪，所以吃水果变胖是非常快的，特别是晚上过量的水果摄入，会导致快速发胖；避免过度加工的食品，比如熏肉烤肉、油炸食品等，过加工后会使它的热量增加；还有就是很多人不吃早餐，所以中午和晚上比较饿，导致午餐晚餐摄入量增多，这样的人绝大多数会出现肥胖，所以要想瘦下来，早餐要吃好，并且早餐要吃一些蛋白类的食物，这样会使人一整天保持在不饿状态，然后晚餐的摄入量也少了，这对减肥很重要。

 

刚才提到的运动指南，是指单纯性的脂肪肝，一旦出现脂肪性肝炎或者伴有纤维化，体重减低的目标值是7%~10%，然后给予地中海饮食，鼓励有规律的饮食，避免吃小吃，减少酒精、水果和单糖的摄入。

 

一旦出现超重肥胖的患者，这时候要限制卡路里，进一步减轻体重，增加运动水平，目标是每天走1万步，另外要减少久坐的习惯，坐下以后要45分钟或一个小时要站起来活动一下，还有就是进行有氧运动及有阻力的运动，这个目标是每周150分钟中等量的运动。

 

什么是有氧运动？是在运动的时候要能够自由呼吸，中老年人来说，可以采用最简单且安全的方法，适宜的有氧运动心率=170－年龄。例如60岁，参加有氧运动时，心率宜控制在170－60=110次/分钟。或者在一般不太热的气候下要出些轻汗。

 

通过生活方式的干预来治疗脂肪性肝病，其实可以做成规划表格，什么时候运动，在哪运动，如何运动，与谁运动等等一一列出，这样将有助于患者的体重控制，制定这个目标，医生也最好给患者一个目标值。

 

除运动和生活方式干预以外，还有一些其他的治疗，包括药物治疗、外科的减肥手术。一周之前，全球第1个治疗脂肪肝的药物在印度获得批准，但没有引起广泛的轰动；在欧美，对药物的审批比较严格，到目前为止欧洲和美国还没有一个批准的药物上市；治疗上目前比较广泛应用的药物是维生素E和吡格列酮；2010年在《新英格兰医学杂志》发表的一篇文章指出，这两个药物治疗脂肪性肝炎用药后转氨酶都有所下降，如果胰岛素抵抗，用比格列酮会更好一些，但患者体重增加，而用维生素E体重不增加。

 

维生素E每天800mg用120周，800mg显然是超说明书使用，用400mg是否合适？我国杭州师范大学附属医院施军平教授做了一个小剂量（约400mg）120人的治疗，我们期待结果公布。

 

除了维生素E还有二甲双胍，如果患者食欲控制不住可以用二甲双胍。另外就是治疗糖尿病的问题，像利拉鲁肽这类药物都有很好的作用，对改善糖脂代谢效果比较好。奥贝胆酸也可以，但它最大的副作用是使低密度脂蛋白升高及难以忍受的瘙痒，所以各企业都希望使自己的奥贝胆酸类药物作用靶点集中，瘙痒的副作用减轻，低密度酯蛋白不受影响。

 

除此以外，BMI＞32可以进行外科手术治疗。还要注意对这些人进行肿瘤的筛查，肿瘤的筛查和乙肝丙肝的筛查是一样的，要每6个月做一次超声，如果得了肝癌能够及早地被发现。

 

（吉大一院赵玉虹，吴瑞红整理）