国际肝病 发表时间：2025/7/2 12:02:57
庄辉 院士
北京大学医学部
2025年5月，加拿大肝病学会（CASL）指南制订委员会联合加拿大医学微生物学和传染病学会（AMMI），对该国2018年版乙型肝炎指南进行了更新[1, 2]。CASL指南制订委员会由8名专家组成。该指南更新了关于成人乙型肝炎病毒（HBV）筛查、乙型肝炎（乙肝）疫苗接种、实验室评估、治疗，以及以患者为中心的诊疗服务、早期诊断和扩大抗病毒治疗，包括对不确定期或灰区患者和特殊人群 [如孕妇、儿童、合并感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）和丁型肝炎病毒（HDV）患者的推荐意见，并特别推荐HBsAg阳性者应激检查HDV（reflex HDV testing）和用定量检测HBsAg决定乙肝诊治策略。本文对该指南更新要点进行了梳理。
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该指南推荐意见的证据级别按牛津循证医学中心（OCEBM）分1~5级；推荐强度分强、中、弱3级。
1. 所有18岁以上加拿大成人均应普遍筛查1次HBV，应用3项标志物，包括HBsAg、抗-HBs和抗-HBc。如患者对HBV无免疫力（抗-HBs阴性），应告诉患者，及时定期检测，以确证有无HBV新感染或持续感染风险。鼓励用成本效益模型支持在省级和全国范围内实施筛查建议，并推荐用电子记录，以加强实验室能力，避免重复检测（强推荐，证据级别5）。
1. 对无HDV实验室检测史的HBsAg阳性者，应普遍
2. 应普遍应用诊断正确且性能特征为灵敏度>90%和特异度>99%的试剂检测（强推荐，证据级别5）。
3. 对新确证为抗-HDV血清学阳性样本，应该经特殊或参比实验室（即国家微生物学实验室）普遍应激检测HDV RNA（强推荐，证据级别5）。
1. 对加拿大所有省份和地区，推荐婴儿（最好在出生时）普遍接种HBV疫苗（强推荐，证据级别1）。
2. 对未全程接种HBV疫苗或接种史不详者（成人），推荐普遍补种HBV疫苗（强推荐，证据级别3）。
1. 推荐定量HBV DNA 检测监测治疗应答。对用核苷（酸）类似物（NA）治疗的患者，为确证其依从性，建议每6个月检测1次（强推荐，证据级别1）。
2. 推荐每1~2年 定量测定HBsAg，以监测治疗应答和确定功能性治愈（强推荐，证据级别2）。
3. 与cccDNA转录活性有关的新生物标志物 [大蛋白和中蛋白表达、血清HBV RNA、HBcrAg、HBV核酸相关抗原（NRAg）]，或宿主免疫活性（qAHBc）需要标准化检测平台 （包括分析标准品），或临床管理的应用价值尚未充分研究，因此，需对新生物标志物的临床应用价值和成本效益作进一步研究。今后的检测流程可能包含标准的和新生物标志物试剂联合检测，其检测结果可为计分系统提供数据（弱推荐，证据级别4）。
4. 对基于社区检测、资源有限或边远地区，为消除诊断和治疗障碍，推荐诊疗点检测（point-of-care tests）进行HBV筛查（强推荐，证据级别4）。
1. HBsAg阳性肝硬化患者、有肝细胞癌（HCC）家族史者、将接受强免疫抑制或免疫调节剂治疗者[5]，或有肝外HBV表现者，应接受口服抗病毒治疗（强推荐，证据级别1）。
2. HBeAg阳性和HBeAg阴性、ALT > ULN（女25 U/L，男35 U/L）持续3~6 个月或更长，且HBV DNA>2000IU/mL患者（HBeAg阳性慢性乙肝和 HBeAg阴性慢性乙肝），应接受抗病毒治疗（强推荐，证据级别1）。
3. 年龄大于40岁、ALT正常、HBV DNA >2000IU/mL的HBeAg阳性患者（HBeAg阳性慢性感染，既往称免疫耐受期），应接受抗病毒治疗（强推荐，证据级别2）。
4. 年龄小于40岁、ALT正常、HBV DNA>2000 IU/mL 且一级亲属有HCC或肝硬化史的HBeAg阳性患者（HBeAg阳性慢性感染，以前称免疫耐受期）应考虑抗病毒治疗，也可考虑基于个体化治疗（强推荐，证据级别2）。
5. 年龄大于40岁、ALT正常、HBV DNA >2000 IU/mL的HBeAg阴性患者（HBeAg阴性慢性感染），应接受抗病毒治疗，以减少HCC风险（强推荐，证据级别2）。
6. 年龄小于40岁、ALT正常、HBV DNA>2000 IU/mL 且一级亲属有HCC或肝硬化史的HBeAg阴性患者（HBeAg阴性慢性感染），应考虑抗病毒治疗（强推荐，证据级别2）。
7. ALT正常、HBV DNA（2000 IU/mL HBeAg阴性患者（以前称非活动性HBV携带者），应定期监测，但也可按个体特点考虑抗病毒治疗（强推荐，证据级别3）。
8. ALT（ULN（女25 U/L，男35 U/L）、HBV DNA（2000 IU/mL HBeAg阴性患者，应更关注其ALT升高，而不是HBV感染，但也可根据个体特点，考虑抗病毒治疗（强推荐，证据级别3）。
9. 应再次强调治疗依从性的重要性。如患者治疗中断（由于无药物医保等），但未达到常规治疗终点（即HBeAg血清学转换、低水平定量HBsAg），应告知其风险和定期监测重症反弹发作和HBV复发的重要意义（见治疗终点部分）。
图1. 启动乙肝治疗的推荐意见
1. 对HBeAg阳性慢性乙肝和HBeAg阴性慢性乙肝，推荐TAF、TDF、或 ETV单药治疗（强推荐，证据级别1）。
2. 对HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，可用TDF 或 TAF 联合或不联合Peg-IFN（治疗（强推荐，证据级别1）。
1. 对无肝硬化的HBeAg阳性慢性乙肝患者，应治疗至确证HBeAg消失或血清学转换，再巩固治疗12~18个月（强推荐，证据级别1）。
2. 对无肝硬化的HBeAg阴性慢性乙肝患者，应治疗至确证HBeAg消失，或亚洲患者治疗至定量HBsAg（100 IU/mL、白种人治疗至定量HBsAg（1000 IU/mL，再巩固治疗12个月[6]（强推荐，证据级别2）。
3. 对所有HBsAg阳性患者，NA停药后，应密切监测（即头3个月每月监测ALT和HBV DNA，尔后1年内每3个月监测1次，然后每6个月监测1次作为常规标准诊治），以排除重症HBV复发（强推荐，证据级别2）。
4．对HBV肝硬化患者，长期治疗或治疗至HBsAg消失后，定期监测（强推荐，证据级别2）。
1. 即使是接受抗病毒治疗的HBV患者，因有残余风险，推荐HCC监测。推荐对下列慢性HBV感染患者，每6个月筛查1次腹部B超和AFP （强推荐，证据级别3）。
2. 风险计算（即REACH-B, PAGE-B, mPAGE-B）可用于支持临床实践和确定HCC筛查获利的患者。
1. 应对不久将计划怀孕的所有HBsAg阳性育岭妇女进行评价（HBV DNA、HBeAg、抗-HBe、ALT、肝纤维化），并告知其关于HBV管理（强推荐，证据级别1）。
2. 对所有孕妇，在孕早期，应筛查HBsAg（强推荐，证据级别1）。
3. 对HBsAg阳性孕妇，应作进一步评价其HBeAg、抗-HBe、 HBV DNA、ALT，并推荐给有HBV管理专业知识的医生（强推荐，证据级别1）。
4. TDF 或TAF 应作为孕妇及可能需立即接受HBV治疗的育龄妇女可选药物（强推荐，证据级别1）。
5. 对不久（1~2年）将计划怀孕的HBsAg阳性者，特别是年龄大于30岁、HBV DNA >200 000 IU/mL, 可考虑立即治疗，而不是等将来怀孕后（强推荐，证据级别2）。
6. HBV DNA >200 000 IU/mL的HBsAg阳性孕妇，应尽快启动抗病毒治疗，不晚于孕中期，以降低母婴传播风险并确保治疗耐受。对高风险和可能有早产风险者，可考虑早治疗（强推荐，证据级别2）。
7. 如只是为了预防母婴传播，TDF或TAF 可治疗至产后12个月（强推荐，证据级1）。
8. 如抗病毒治疗是为了减少母婴传播，则可视具体情况而定，治疗可持续至所有计划生育服务完成后（强推荐，证据级别5）。
9. TDF或TAF于产后停药后，应监测ALT升高，头3个月每4周检测1次ALT，尔后第6个月检测，随之为常规监测（强推荐，证据级别2）。
10. HBsAg阳性孕妇所生的所有婴儿，于出生后，应尽早接受乙肝免疫球蛋白（HBIG）和HBV疫苗预防，在6月龄前完成第2和第3剂HBV疫苗接种（强推荐，证据级别1）。
11. 婴儿在接种最后1剂HBV疫苗后1~4个月（1岁时）， 应检测HBsAg和抗-HBs，以确证其未感染并对HBV有免疫力 （强推荐，证据级别1）。
12. 接受TDF或TAF治疗时，哺乳不是禁忌证（强推荐，证据级别1）。
1. 所有HBsAg阳性和抗-HDV阳性者，不管HBV DNA水平或肝纤维化分期，均应考虑NA抗HBV治疗，但如果可测到病毒血症，则更应治疗。NA不直接作用于HDV，但NA治疗将阻断残余的HBV复制，可降低肝病风险（强推荐，证据级别2）。
2. 对IFN治疗无禁忌者，应考虑PEG-IFN（治疗48周（180 μg，每周1次）（强推荐，证据级别1）。
3. HDV 新药Bulevirtide在加拿大预期能获得，应优先用于HBV/HDV 合并感染者，特别是有进展性肝病患者，可联合或不联合IFN治疗（强推荐，证据级别1）。
4. 由于疾病快速进展风险高，所有HBV/HDV合并感染者均应由专家随访并每6~12个月密切监测1次 HBV DNA、HDV RNA、ALT，对40岁及以上者进行HCC监测（见上），每年评价1次肝纤维化。曾有报道，甚至干扰素治疗获得HDV RNA抑制患者，后来曾发生HDV RNA复发（强推荐，证据级别2）。
1. 所有HCV患者在启动抗HCV DAA治疗前，应检测HBsAg和抗-HBc（强推荐，证据级别2）。
2. 在接受HCV DAA治疗时，对所有HBsAg阳性，特别是有进展性肝纤维化或肝硬化患者，应启动口服抗HBV NA治疗。在一些地区，HBV DNA检测可能延迟，则推荐经验性NA治疗（强推荐，证据级别3）。
3. HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者（有或无抗-HBs）接受HCV DAA治疗时，应监测 ALT 和HBsAg至治疗后24周。 如DAA治疗中或治疗结束后，ALT未恢复正常或升高，应测定HBsAg和HBV DNA。 对ALT 升高且HBsAg阳性或可检测到HBV DNA患者，应立即启动HBV抗病毒治疗（强推荐，证据级别3）。
1. 对所有HIV感染者，应筛查HBV感染及其对HBV的免疫力。如抗-HBs和抗-HBc阴性，则应进行HBV疫苗免疫（强推荐，证据级别1）。
2. 一旦诊断为HIV和HBV合并感染，不管CD4+ T 细胞数多少，均应启动对HBV有作用的HIV治疗（强推荐，证据级别1）。
3. 治疗中HBV监测与HBV单独感染相同（强推荐，证据级别5）。
4. 对HIV治疗（包括对HBV有作用的药物）中断的患者，如不能继续抗HBV治疗，应监测HBV再活动（强推荐，证据级别4）。
5. 所有HIV-HBV合并感染患者在开始或换用卡博特韦（cabotegravir）/利匹韦林（rilpivirine）肌肉内注射治疗时，应确保同时启动或继续HBV抗病毒治疗（强推荐，证据级别5）。
1.目前尚无强的证据支持对无并发症的高复制/无炎症期（既往称免疫耐受期）和HBeAg阴性、ALT正常、低HBV DNA水平（<2000 IU/mL）儿童（既往称非活动慢性携带期）治疗（中推荐，证据级别 4）
2.由于NA长期安全性特点、今后10年可能研发成功治愈性药物和肝内HBV新的生物标志物，基于个体化理念（不管ALT水平），考虑伴有代谢相关脂肪性肝病和糖尿病、HCC或肝硬化强的家族史、C基因型感染，对HBV DNA高水平的青少年患者（高复制/无炎症，既往称免疫耐受期），在专家指导下，可考虑治疗（中推荐，证据级别 3）。
3.慢性HBV感染的儿童（HBeAg阳性或阴性），应每年随访1次，作肝脏B超（最好肝弹性检查）、血清AFP检查，再加ALT和HBV DNA检测（中推荐，证据级别 3）。
4.ALT大于1.3~2（ ULN的HBeAg阳性儿童，考虑到有可能自发血清学转换，在考虑治疗前，推荐至少1年内每3个月监测1次，以证明HBV DNA下降或低水平（强推荐，证据级别 1）。
5.HBeAg阴性、ALT间隔6个月检测2次均大于ULN、 HBV DNA>2000 IU/mL 儿童，应考虑治疗（强推荐，证据级别 1）。
6. 对有进展性肝纤维化和肝硬化（基于临床表现或无创检查）儿童，应启动治疗，以降低HCC风险（强推荐，证据级别3）。
7. 对有HBV肝外疾病和合并感染（即HIV、HDV、HCV）儿童，应考虑治疗（强推荐，证据级别2）。
8. 对所有接受免疫抑制治疗的儿童患者，应评价是否需要抗HBV治疗（与成人相同）（强推荐，证据级别1）。
9. ETV、TDF、TAF 是口服、基因耐药屏障高、副作用少的药物。HBeAg消失和出现抗-HBe（血清学转换）后，在考虑停药前，应再继续治疗1年（强推荐，证据级别1）。
10. 患儿于血清学转换后（自发或治疗所致），应每3个月随访1次，至少1年。确证为免疫非活动状态后（持续ALT正常、HBV DNA（2000 IU/mL），应继续每6个月监测1次（强推荐，证据级别2）。
参考文献：
[1] Osiowy C, Fernando Alvarez F, Coffin CS, et al. The management of chronic hepatitis B: 2025 Guidelines update from the Canadian Association for the Study of the Liver and Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada[J]. Can Liver J, May 2025; 8(2):368-401. DOI:10.3138/canlivj-2025-0012-e.
[2] Coffin CS, Fung SK, Alvarez F, et al. Management of hepatitis B virus infection: 2018 guidelines from the Canadian Association for the Study of Liver Disease and Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada[J]. Can Liver J, 2018, 1(4):156-217. DOI:10.3138/canlivj.2018-0008.
[3] Centre for Evidence-Based Medicine. OCEBM levels of evidence. 2011. https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/ocebm-levels-of-evidence[Accessed May12, 2024].
[4] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on hepatitis delta virus[J]. J Hepatol, 2023, 79(2):433-460. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.05.001.14.
[5] Papatheodoridis GV, Lekakis V, Voulgaris T, et al. Hepatitis B virus reactivation associated with new classes of immunosuppressants and immunomodulators: A systematic review, meta-analysis, and expert opinion[J]. J Hepatol, 2022, 7(6):1670-1689. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.07.003.
[6] Hirode G, Choi HSJ, Chen C, et al. Off-therapy response after nucleos(t)ide analogue withdrawal in patients with chronic hepatitis B: An international, multicenter, multiethnic cohort (RETRACT-Bstudy). Gastroenterology, 2022, 62(3):757-771.e4. DOi: 10.1053/j.gastro.2021.11.002.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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