编者按：原发性肝癌（HCC）是全球高发恶性肿瘤，我国疾病负担尤为沉重，位居癌症死亡第二位。随着靶向、免疫、联合化疗等系统治疗快速推进，晚期HCC患者生存显著改善，但治疗相关不良反应日益突出。其中，抗HCC药物诱发或加重门静脉高压，进而引发食管胃静脉曲张破裂出血、难治性腹水、肝性脑病等严重并发症，已成为制约治疗持续、威胁患者安全的关键临床问题。在第十届中国研究型医院学会肝病（中西医结合）专委会学术会议上，厦门大学附属中山医院陈立刚教授系统梳理HCC流行病学与治疗进展，重点阐述不同类别抗HCC药物对门静脉血流动力学的影响、潜在机制与临床风险，并提出筛查、监测与干预策略，为临床安全用药、优化管理提供重要依据。本文基于该专题报告整理，供临床工作者参考。

01
HCC流行病学与疾病负担

HCC是全球最常见恶性肿瘤之一，疾病负担持续上升。2020年全球新发肝癌90.57万例，死亡83.02万例，在46个国家中位列癌症死因前三位[1]。东亚地区为全球肝癌高发区，人口仅占全球21.5%，却承担全球54.3%的新发病例与54.1%的死亡病例，我国贡献全球45.3%的新发病例与47.1%的死亡病例，疾病负担极为突出。

我国最新癌症统计数据显示，2022年全国癌症新发病例482万例，其中肝癌36.77万例，位居第四位；癌症死亡病例257万例，肝癌死亡31.65万例，高居第二位（图1）[2]。肝硬化是肝细胞癌（HCC）发生最主要的背景因素，绝大多数病例均建立在肝硬化基础之上，仅约10%~15%的HCC发生于非肝硬化背景，多见于慢性乙型肝炎、代谢相关脂肪性肝炎等特定人群[3]。

图1. 2022年我国新发及希望癌症病例数（引自讲者幻灯）

02
HCC系统治疗发展与关键药物

HCC系统治疗已从传统化疗进入靶向与免疫联合治疗时代，形成以一线、二线序贯治疗为核心的成熟体系。同时，更新版BCLC分期进一步细化了不同亚组的治疗模式，早期以根治性治疗为主，局部进展期可采用经动脉治疗或免疫治疗，而系统性疾病阶段则以酪氨酸激酶抑制剂、免疫治疗及TARE等手段为主，为不同分期的HCC患者提供了个体化、多学科的综合治疗框架。

2008年SHARP研究是一项里程碑式的Ⅲ期临床研究，也是肝癌全身治疗史上的首个阳性研究[4]。在602例患者中（其中299例接受索拉非尼治疗，303例接受安慰剂治疗），索拉非尼组的中位总生存期为10.7个月，而安慰剂组的中位总生存期为7.9个月。该研究首次证实了靶向治疗能为晚期HCC患者带来生存获益，直接推动了索拉非尼成为全球首个获批的晚期HCC一线标准治疗药物，开启了肝癌系统治疗的新纪元。

随后仑伐替尼经REFLECT研究证实非劣效于索拉非尼，成为另一重要一线TKI药物[5]。二线治疗方面，瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗等药物经III期临床验证，为进展后患者提供选择[6]。

免疫治疗的加入彻底改变治疗格局，CheckMate040、KEYNOTE224等研究确立PD1/PDL1抑制剂在HCC中的价值（（图2））。IMbrave150、HIMALAY、COSMIC312等研究证实免疫联合抗血管生成治疗优于单药靶向，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合曲美木单抗等方案成为一线优选[7-9]。

图2. 肝癌全身治疗发展的里程碑（引自讲者幻灯）

尽管治疗药物不断丰富，但HCC患者多存在肝硬化、肝功能受损、门静脉高压等基础问题，系统治疗在发挥抗肿瘤作用的同时，对肝脏微循环与血管稳态的干扰不容忽视，药物相关性门静脉高压已成为临床不可忽视的安全事件。

03
门静脉高压病理生理与血管生成关键通路

门静脉高压形成的核心机制包括肝内阻力增加、内脏高动力循环、门体侧支循环开放三大要素，而血管生成调控在其中发挥关键作用。肝硬化背景下，肝窦内皮细胞（LSECs）损伤、毛细血管化、肝星状细胞（HSC）激活与纤维化导致肝内阻力升高；同时，肠道菌群失调、细菌易位、炎症激活进一步加重血管异常增殖与血流紊乱[10]。

血管内皮生长因子（VEGF）是调控血管生成、血管通透性与内脏血流的核心分子，在缺氧、炎症与肿瘤微环境中表达显著升高。VEGF通过激活VEGFR2促进内皮细胞增殖、血管新生与血管扩张，参与门体侧支循环形成与内脏高动力循环状态，是门静脉高压发生发展的关键驱动因子[11]。

VEGF水平增加通过激活HSC促进纤维化，通过激活肝窦内皮细胞促进血管生成，增加肝内阻力，导致门静脉高压症的发生（图3）[2]。抗血管生成是HCC系统治疗的核心策略，TKI与抗VEGF单抗通过抑制VEGF/VEGFR通路发挥抗肿瘤作用，但同时干扰肝脏与内脏血管稳态，成为影响门静脉压力的核心原因。不同药物对靶点的抑制强度、选择性与通路覆盖存在差异，导致对门静脉高压的影响呈现不同结局。

图3 VEGF水平升高对门静脉高压症和HCC发生的影响

04
主要抗HCC药物对门静脉高压的影响

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

01

索拉非尼

索拉非尼为多靶点TKI，同时抑制VEGFR、PDGFR、RAF等通路，是首个获批HCC的靶向药物。临床研究显示，索拉非尼可显著降低门静脉血流量，治疗30天门静脉流量减少≥36%，并改善门体侧支循环[13]。另一项研究证实，索拉非尼可使36%合并门静脉高压的HCC患者肝静脉压力梯度（HVPG）下降，4例肝静脉压力梯度应答者VEGF、PDGF、TNFα、RhoA激酶等分子mRNA表达显著下调，提示索拉非尼可减轻门静脉高压[14]。

02

仑伐替尼

仑伐替尼为强效多靶点TKI，对VEGFR13抑制强度显著高于索拉非尼，同时覆盖FGFR14通路，双重抑制VEGF与FGF通路在增强抗肿瘤效果的同时，对肝脏血流动力学产生明显影响[15]。血氨升高是门静脉高压的一种潜在表现，一项回顾性研究证实，仑伐替尼治疗后血氨水平快速上升，与门体分流加重相关，表明仑伐替尼可能加重门静脉高压[16]。一项前瞻性队列研究显示，28例晚期HCC患者仑伐替尼治疗2周后门静脉流速显著降低，充血指数显著升高，提示门静脉阻力增加[17]。

03

瑞戈非尼

瑞戈非尼为索拉非尼治疗进展后的标准二线TKI，可强效抑制血管生成，但对肝纤维化进程无明显影响。研究显示，瑞戈非尼通过减少新生血管、降低门体侧支血流与分流，降低门静脉压力，对肝功能代偿期、合并门静脉高压的HCC患者安全性更优[18]。

靶免联合治疗

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+T方案）为晚期HCC一线标准方案，贝伐珠单抗为抗VEGF单克隆抗体，通过阻断VEGF通路发挥抗血管生成作用。与索拉非尼相比，A+T方案急性静脉曲张破裂出血（AVB）发生率显著升高，且出血风险与既往出血史、静脉曲张程度密切相关[19-20]。贝伐珠单抗对VEGF的强效阻断导致血管收缩、肝窦灌注减少、肝内阻力升高，同时影响血管修复能力，增加出血风险。因此，合并严重门静脉高压、高出血风险患者不推荐首选A+T方案[20]。

一项接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗HCC的研究，分析了静脉曲张出血的风险因素[21]。研究共纳入640例患者，其中慢性乙型肝炎感染为HCC的主要病因（69.5%），且大多数（88.0%）为晚期（BCLCC期）患者；在中位5.6个月的随访期间，7%的患者出现静脉曲张出血，6个月和12个月的累计发生率分别为6.3%和7.4%。多因素分析显示，门静脉主干侵犯、血小板计数低、既往胃肠道出血史以及需要内镜下治疗的静脉曲张是静脉曲张出血的独立危险因素。这些结果提示，在靶免联合治疗时代，对存在上述高风险因素的HCC患者，应加强门脉高压相关并发症的筛查与管理，以降低静脉曲张出血的发生风险。

以奥沙利铂为基础的化疗方案

奥沙利铂为消化道肿瘤核心化疗药物，在HCC中多用于肝动脉灌注化疗或联合方案。多项临床证据提示，奥沙利铂可诱发或加重门静脉高压。一项纳入63例接受根治性切除、合并门静脉高压的结直肠癌患者的前瞻性队列显示，接受奥沙利铂治疗的患者食管静脉曲张、上消化道出血、腹水新发比例显著升高[22]。个案报道证实，奥沙利铂相关性门脉高压可能会引起HCC患者合并食管静脉曲张和难治性大量腹水[23]。对比研究显示，奥沙利铂相关门静脉高压患者1年再出血率显著高于HBV肝硬化合并门静脉高压患者[24]。奥沙利铂通过损伤肝窦内皮、诱导肝窦阻塞、促进血管重构与纤维化，快速升高门静脉压力，属于典型的药物性肝窦损伤相关性门静脉高压。

05
药物相关性门静脉高压的监测与干预策略

所有HCC患者启动系统治疗前应常规进行门静脉高压状态的基线评估，包括内镜筛查食管胃静脉曲张的有无、分级与红色征，腹部超声测定门静脉流速、管径与充血指数，完善血小板、肝功能、凝血功能、血氨等实验室检查，并通过影像学评估门静脉癌栓、侧支循环及腹水情况。治疗过程中需持续监测，定期观察黑便、呕血、腹胀、下肢水肿、意识改变等症状，动态检测血氨、血小板与肝功能指标，通过超声评估门静脉血流与腹水变化。

在晚期肝细胞癌（HCC）的系统治疗过程中，门静脉高压相关并发症的管理至关重要。奥沙利铂等化疗药物可能诱发或加重门静脉高压，脾切除术和门静脉分流术可作为缓解该并发症的有效外科手段，以降低食管胃静脉曲张出血风险[25]。而针对TKI治疗所致的消化道出血，内镜下治疗则是一线且有效的干预方式，能够直接处理出血病灶、快速控制出血。这些临床策略的应用，为系统治疗背景下HCC患者门静脉高压相关并发症的个体化管理提供了重要的外科与内镜解决方案[26]。

经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是合并门静脉高压的肝细胞癌（HCC）患者安全有效的治疗选择。一项德国研究显示[27]，40例接受TIPS治疗的HCC合并门静脉高压患者中，难治性腹水和复发性静脉曲张出血为主要适应证，术后静脉曲张出血复发率低、腹水控制率达74.1%，无严重手术相关并发症及肝功能恶化发生，术后中位总生存期为180天。在接受TKI治疗的晚期HCC患者中，随机对照研究进一步证实[28]，TIPS相比内镜联合β-受体阻滞剂治疗能显著降低静脉曲张再出血风险，中位随访16个月期间再出血率显著更低，且TIPS组6、12、18个月总生存率分别达95%、81%和73%，提示TIPS不仅可有效控制门静脉高压相关并发症，还能为接受系统治疗的晚期HCC患者带来生存获益，是该类患者门静脉高压管理的重要手段。

06
总结

HCC发病率居高不下，中晚期系统治疗虽取得重大进展，但部分治疗药物可能诱发或加重门静脉高压，临床需高度重视；在启动抗HCC相关药物治疗前，必要时应行内镜检查评估食管胃静脉曲张情况；对于治疗过程中出现的门静脉高压合并消化道出血，需通过内镜、TIPS等方式进行积极干预与综合管理，以改善患者预后。

未来需开展更多前瞻性研究，明确药物相关性门静脉高压的分子机制、预测标志物与精准干预靶点，在保证抗肿瘤疗效的同时，最大限度降低血管相关并发症，实现HCC系统治疗的高效与安全并重，最终改善患者整体预后。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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