詹俊 教授

中山大学孙逸仙纪念医院消化肝病科

编者按：随着临床治疗新方法与新药物的不断涌现，同时民众对自身健康及生活质量的要求也越来越高，药物性肝损伤的发生率也呈现不断攀升的状况。面对如此现实状况，作为临床第一线的医师，更应对药物性肝损伤的诊治及其对患者的危害有更清晰和全面的认识。

药物性肝损伤是目前临床上真正能够做到可防可治的一类疾病，需及时发现、及时处理，做到早诊断、早治疗，及时止损，减少肝细胞的进一步受损非常重要，同时予以促进肝细胞修复与再生的治疗，药物性肝损伤绝大多数预后良好并能完全康复。为了提高临床医师对药物性肝损伤的认识，造福广大民众，特写此文与众分享。

一、药物性肝损伤的现状与潜在因素

肝脏是人体中最大的代谢器官，所有进入人体的物质，不管它从何渠道进入，都需要经过肝脏（肝细胞）的代谢，才能各奔东西，去到它们该去的地方，同时肝脏更是体内最大的加工厂，许多体内重要的物质都是由肝细胞加工合成而产生，所以，肝脏不仅是人体内主要的灭活解毒器官，更是体内不可替代的加工厂；如此重要的器官却也是最沉默的器官，注定它对一般的损伤有很强的耐受性，如肝脏出现明显的损伤表现时，临床医师必须高度重视并及时予以有效处理。

肝脏损伤的潜在因素非常之多，犹如一片茂密的大森林，作为肝病科的临床医师，我们不应该在这片茂密的大森林里“迷路”，应该清晰地认识到各种肝损害因素都可以各自独立损害肝脏，而更可怕的是这些因素也可以多种因素同时协同叠加损害肝脏，带来更严重的肝损害。

药物性肝损伤常常是肝损害的触发和突发加重的重要因素之一（板机样效应）。肝脏损伤的潜在因素包括：嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等）；酒精及体内代谢紊乱；药物及相关物质（药物、食品添加剂、中草药、保健品、化学品、动物内脏、植物、造影剂等）；自身免疫性（自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、重叠综合征、IgG4相关性疾病等）；妊娠（妊娠特异性肝病、妊娠合并肝病）；肝细胞遗传性缺陷（结构缺陷、代谢酶缺陷等）；肝脏缺血缺氧（包括手术结扎再开放、休克等），长期缺乏营养物质（长期胃肠内营养等）；其他（系统性结缔组织病、其他器官疾病继发肝损害、脓毒血症等）。

二、药物性肝损伤的临床表现

许多轻度药物性肝损伤患者可以无任何临床不适症状，只是在临床用药后（所用药物常常是有临床明确肝损害记录，如抗结核药，抗甲亢药及抗肿瘤的靶免药ICIs等）常规监测肝细胞损害的血清学指标（ALT，胆红素等）时或体检等发现肝损害血清学指标升高而考虑药物性肝损伤；若临床用药后患者出现食欲下降，乏力，疲倦，尿呈深黄色，甚至浓茶色，皮肤黏膜黄染等症状，就必须及时检测肝细胞损害的血清学指标（ALT，胆红素等）；药物性肝损伤患者症状也可以很明显，发展迅速，甚至很严重，少数很快出现急性肝衰竭表现，极少数可以在短时间内危及生命，甚至死亡。

三、药物性肝损伤的发病机制

目前进展不大，依然是通过传统的6大主要途径导致肝细胞破坏，甚至是死亡，或加速肝细胞的凋亡；但笔者在临床接触了大量形形色色的药物性肝损伤患者后，深深感受到敏感药物是通过触发机体免疫系统导致肝细胞破坏是最值得关注的机制，犹如“板机样效应”。

机制如下：（1）膜结构破坏；（2）微管破坏胆汁分泌障碍；（3）加合物形成影响肝细胞器代谢功能；（4）经代谢成为抗原；（5）TNF-α、Fas受体凋亡；（6）β氧化/呼吸链酶抑制线粒体DNA损伤。

而目前对于肝细胞线粒体受损受到更多研究者的关注，基础研究也更多；临床一线医师更倾向于接受并使用能保护和改善线粒体功能的药物，这一方向值得进一步探讨和研究。

四、药物性肝损伤的临床诊断与注意事项

药肝诊断除了有肝细胞破坏的血清学指标升高（ALT、胆红素等）之外，更重要的是抓住一头一尾；一头是应该高度关注患者的用药史与出现肝损害的时序性以及它们之间的关联度，这一点非常重要，同时，用药史不只局限于药物，还应重视其他可能因素，如保健品，化工用品接触史（染发剂，止汗剂，挥发性粘贴剂，家庭装修等），食品添加剂，中草药，药酒，动物内脏或植物服用史等等；一尾即疗效，药物性肝损伤的诊断有时是需要治疗效果来进一步反证，总体来说药物性肝损伤患者大多数疗效显著；若是效果不理想，还应进一步排除其他肝损伤的原因。

笔者的个人临床实践经验认为，单一因素的药肝诊治应该并不困难，更难更多的是多因多病叠加肝损伤的诊疗，尤其是目前临床高度专科化的状况下，这种情况尤为突出，而药物性肝损伤是最常见的混合因素之一，多数情况下常常被忽略。对于多因多病叠加肝损伤的诊疗，及时甄别出主要因素是治疗成败的关键所在。

为了临床上更好地甄别主次因素，笔者建议把多因多病叠加肝损伤分为以下三型（依据肝脏损害因素的来源分型，仅供临床医师参考）：

（1）多因累积型，如甲亢患者合并肝损伤，肝损伤因素可以是甲状腺素；也可以是治疗甲亢药物所致；或者是患者同时合并乙肝、酒肝，脂肪肝、自免肝等的肝损伤；或者甲亢和肝损伤都是药物引起（如用干扰素后出现甲亢，治疗甲亢药物又致肝损伤等）。

（2）多病叠加型，如乙肝、酒肝+药肝；乙肝、脂肪肝+药肝；自免肝、乙肝+药肝；血管内溶血、乙肝+药肝等。

（3）继发受累型，如系统性红斑狼疮，狼疮肝+药肝+乙肝活动；妊娠相关肝损伤+乙肝活动+药肝；乙肝，腹部手术+缺血性肝损伤；COPD右心衰肝损伤+乙肝+药肝；脓毒血症肝损伤+药肝+乙肝等等。诊疗关键是及时甄别主次因素，先易（疗效确切，如药肝先处理）后难；区别轻重缓急很重要。

五、肝损伤的综合治疗原则

肝损伤患者的治疗原则要坚持：能不用药，就不用药，或少用药；用药尽量用患者以前曾用过的药；以避免药物性肝损伤的发生。

一

对因治疗

病毒肝（加强抗病毒）；药肝（停用有关药物）；酒肝（戒酒）；孕肝（适时终止妊娠）……

二

对症治疗

1.减缓肝细胞损伤，促进肝细胞修复、再生：避免过激的炎症反应（及时甄别肝损伤的主要因素非常重要）

2.治疗并发症：消化道出血，腹水，纠正水电解质，尤其是低K+

3.退黄治疗

4.抗感染

三

基础治疗

1.促进肝细胞修复，改善其功能：肝损伤治疗药物（传统的护肝药）

2.白蛋白，血浆

3.适当补充维生素C、维生素K等

4.防治肝性脑病

四

特殊治疗

1.人工肝，血滤等

2.肝移植

3.干细胞治疗

小 结

肝病类型繁多，其中，药物性肝损伤发生率呈现不断攀升趋势，药肝表现形形色色，而且是无处不在；但药肝又是可防可治的疾病，需要临床医师和患者共同提高对药肝的认识，这一点非常重要。

多因多病叠加的复杂疑难肝病在逐年增加，及时甄别其主要病因是治疗成功的关键所在。

药肝是其中最多见的主要病因之一，却又是最可控和可治愈的因素，需及时甄别；药物性肝损伤的确诊常需疗效来证实。

所有肝病都需综合治疗，治疗原则遵循七字诀“抓重点，轻重缓急”；及时止损，促肝细胞的再生是根本，膜（线粒体）修复是关键。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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