编者按：2025年恰逢乙肝病毒（HBV）被发现60周年，这一里程碑时刻为全球肝病领域带来了回望与前瞻的重要契机。60年来，从病毒生命周期的初步揭示到功能性治愈策略的临床探索，HBV研究历经无数突破，却仍面临根除病毒的终极挑战。当前，随着抗病毒疗法、基因编辑、免疫调控等技术的快速发展，HBV治愈已从遥远的梦想逐渐迈向临床可行的目标。病毒性肝炎领域权威专家、法国里昂大学肝病研究所Fabien Zoulim教授在2025年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，围绕HBV研究的核心进展、治愈定义、策略路径及未来趋势展开深度解析，为我们勾勒出乙肝治愈的清晰蓝图。本刊特访Fabien Zoulim教授，系统梳理HBV研究的过去、现在与未来，为行业发展提供重要参考。

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60年里程碑：重塑HBV认知的核心突破

《国际肝病》

自HBV被发现60年来，哪些基础研究或临床发现彻底改变了我们对HBV生命周期、致病机制的理解？当前仍存在哪些关键科学问题尚未解决？

Fabien Zoulim教授：60年来，HBV研究领域的一系列基础与临床突破，彻底改变了人类对病毒生命周期与致病机制的理解，为治疗策略的研发奠定了坚实基础。

核心突破集中在两大关键领域。其一，明确了HBV持续感染的核心机制，共价闭合环状DNA（cccDNA）在感染细胞内的持续存在，以及病毒整合序列作为乙肝表面抗原（HBsAg）表达模板的作用，这两大因素构成了病毒难以根除的顽固根基。其二，揭示了适应性免疫功能紊乱的关键作用，HBV特异性B细胞与T细胞功能受限，导致机体无法有效清除病毒，这一发现为免疫调控疗法的研发提供了重要靶点。

近10-15年来，新型研究模型的建立进一步深化了对这些机制的理解，推动了新治疗靶点的发现。从最初对病毒结构的初步认知，到如今对cccDNA调控、免疫逃逸等分子机制的精准解析，基础研究与临床转化的紧密结合，让HBV药物研发从盲目探索走向精准靶向，为后续治愈策略的提出提供了科学依据。

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治愈的定义：从部分缓解到完全根除的三级目标

《国际肝病》

医学界对“HBV治愈”（如完全治愈、功能性治愈）的具体定义是什么？不同“治愈状态”（如HBsAg清除、cccDNA根除）的临床意义和挑战有何差异？

Fabien Zoulim教授：随着研究的深入，医学界对“HBV治愈”的定义逐步清晰，形成了层次分明的三级目标体系，不同目标对应的临床意义与挑战各有差异。

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功能性治愈：当前临床研究的核心目标

功能性治愈是目前乙肝治疗的核心追求，其定义与自然感染康复状态相似，但需通过治疗诱导实现，且允许有限疗程后停药。具体标准包括：HBsAg清除、HBVDNA检测不到、转氨酶水平恢复正常，且这些指标在停药后仍能持续维持。

实现功能性治愈的关键在于，要么降低肝细胞内cccDNA的数量，要么实现cccDNA的永久沉默，即使cccDNA仍存在，也无法启动病毒复制与抗原表达，从而避免停药后复发。这一目标的临床意义在于，患者可摆脱终身核苷（酸）类似物治疗，显著改善生活质量，并降低肝硬化、肝癌的长期风险。

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部分治愈：功能性治愈的中间过渡状态

部分治愈是介于常规抗病毒治疗与功能性治愈之间的过渡状态，定义相对宽松，患者无需达到HBsAg清除，但HBsAg需降至极低水平（通常低于10 IU/mL），且HBVDNA检测不到，停药后状态可持续。

这一定义的提出源于临床现实，病毒整合序列难以彻底根除（需清除所有感染细胞），仍可能低水平表达HBsAg。部分治愈虽未实现完全的抗原清除，但已将患者从活动性感染转变为非活动性携带状态，无需持续治疗，且为后续进一步追求功能性治愈提供了重要的过渡阶梯。

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完全治愈：终极目标与巨大挑战

完全治愈是HBV治疗的终极目标，要求彻底根除肝细胞内的cccDNA，或实现其永久沉默，同时抑制病毒整合序列的表达。但由于病毒整合序列难以完全清除，完全治愈的实现面临极大挑战，目前仍处于理论探索与早期研究阶段。

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当前治愈策略：靶向病毒生命周期的多路径探索

《国际肝病》

在追求功能性治愈方面，近期临床试验取得了哪些重要进展？当前面临的最大瓶颈是什么？

Fabien Zoulim教授：目前，最具潜力的HBV治愈策略均聚焦于病毒生命周期的关键环节，通过精准靶向实现病毒抑制、抗原清除或免疫重建，其中反义寡核苷酸（ASO）疗法的临床进展最为引人注目。

ASO药物靶向病毒RNA，作用于cccDNA转录后的关键环节，有效阻断病毒蛋白表达与抗原释放。当前两大核心药物的临床数据显示出良好前景：GSK公司的bepirovirsen在Ⅰ期临床试验中，24周HBsAg清除率约10%；中国生物制药公司浩博医药的相关化合物在同期研究中，HBsAg清除率达到25%-30%。目前，GSK的Ⅲ期临床试验已进入关键阶段，预计未来数周或数月将公布结果，浩博医药的Ⅲ期临床试验也已在中国启动。这些大规模临床数据将为ASO疗法的临床应用提供关键依据，有望成为功能性治愈的核心方案。

除ASO外，多个靶向不同环节的疗法正处于临床开发阶段，为联合治疗提供了丰富选择。进入抑制剂：阻断病毒进入肝细胞的初始环节，减少新感染的发生。衣壳组装调节剂，通过干扰病毒衣壳的正常组装，抑制病毒复制，且部分药物已显示出高耐药屏障的优势。小干扰RNA（siRNA）：靶向病毒RNA降解，在与干扰素联合使用时疗效更优。免疫调控疗法，旨在重建机体对HBV的特异性免疫应答，与直接抗病毒药物联合使用，有望实现“1+1＞2”的治疗效果。单一疗法难以实现治愈目标，联合治疗将是未来的核心方向，通过直接抗病毒药物降低病毒负荷，再结合免疫疗法激活机体清除能力，形成协同效应。

当前，HBV功能性治愈的临床研究已取得显著进展，但仍面临亟待突破的核心瓶颈。除ASO药物的Ⅲ期临床推进外，衣壳组装调节剂、siRNA、治疗性疫苗等多种药物已进入Ⅰ、Ⅱ期临床试验，展现出良好的安全性与有效性。尤其是联合治疗方案的探索，已初步显示出提升HBsAg清除率的潜力，让功能性治愈从个别案例向规模化实现迈进。

当前最大的瓶颈并非缺乏有效药物，而是如何找到最优联合治疗方案，以及如何实现个体化治疗。不同患者的病毒载量、cccDNA水平、免疫状态存在差异，对治疗的应答也各不相同。未来需要通过更精准的患者分型，为不同人群制定个性化的联合治疗策略，才能最大化治愈成功率。

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未来十年展望：基因编辑赋能，治愈曙光可期

《国际肝病》

结合现有研究基础和技术发展（如基因编辑、人工智能辅助药物设计），您认为未来10年内实现HBV治愈的可能性有多大？需要优先突破哪些关键领域？

Fabien Zoulim教授：随着ASO等核心药物Ⅲ期临床试验的成功落地，以及联合治疗方案的优化，未来3-5年内，功能性治愈的比例将逐步提升至20%左右；再通过后续药物组合的迭代升级，这一比例有望进一步提高至30%-50%，让更多患者摆脱终身治疗。

基因编辑与表观遗传编辑技术的发展，为彻底清除cccDNA与病毒整合序列带来了新希望。这类技术可直接靶向修改cccDNA的序列，或实现其永久沉默，从根源上阻断病毒复制与抗原表达，是实现完全治愈的潜在关键技术。目前，中美多家公司已启动基因编辑疗法的Ⅰ期临床试验，本次美国肝病年会上也将有首个基因编辑疗法的Ⅰ期研究数据公布。尽管仍面临递送效率、安全性等挑战，但随着技术的不断优化，基因编辑有望成为未来HBV治愈的核心技术之一。

基于一系列突破性研究发现，我们对改善慢乙肝（FP）患者治疗、推进疾病治愈充满信心。随着多元研究成果的转化落地与联合治疗策略的持续优化，未来十年，乙肝治愈率有望实现大幅提升。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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