国际肝病 发表时间：2026/5/13 0:27:30 浏览量：837
作者：桂林市第三人民医院传染科主任医师 程书权
编者按
带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活引起的急性感染性皮肤病，主要影响50岁以上的中老年人群，终生发病风险约为30%。近年来，随着人口老龄化进程加速，带状疱疹及其并发症已成为重要的公共卫生问题。目前带状疱疹疫苗（ZVV）在预防带状疱疹及其并发症方面的作用已被临床肯定，近年来其在非（感）传染性疾病（NID）预防中的潜在作用亦日趋凸显。疫苗的保护机制涉及病毒再激活的预防、免疫调节作用以及对神经炎症的抑制等。本文就其在NID方面的应用进展介绍如下。
目前全球已上市了两类ZVV，主要为：减毒活疫苗（ZVL，如Zostavax）和重组亚单位疫苗（RZV，如Shingrix）。它们在成分、作用机制和临床效果方面存在一定差异。
ZVL基于减毒的水痘-带状疱疹病毒株，于2006年在美获批上市，通过单次皮下注射给药，其作用机制是通过激活特异性T细胞免疫反应来维持病毒潜伏状态，防止VZV再激活。在60岁以上人群中，ZVL对带状疱疹的预防效果为51.3%，对带状疱疹后神经痛的预防效果为66.5%。然而，ZVL的保护效果随年龄增长而下降，在70岁以上人群中预防效果仅为37.6%，且保护作用在5~11年后逐渐减弱。
RZV由水痘-带状疱疹病毒糖蛋白E（gE）与AS01B佐剂系统组成，于2017年10月在美获批上市。RZV需通过间隔2~6个月两次肌内注射给药，在纳入50岁以上人群的关键性临床试验研究中，RZV对带状疱疹的预防效果高达97.2%；在70岁以上人群中则为89.8%。与ZVL不同，RZV的保护效果不随年龄增长而显著下降，在70~79岁人群中预防效果仍然可达90.0%，在80岁以上人群中为89.1%，且在4年的随访期间保护作用未见明显减弱。
两种疫苗在免疫原性方面也存在差异。研究显示，RZV产生的VZV特异性IL-2+和gE特异性IL-2+、IFN-γ+以及IL-2+/IFN-γ+峰值和1年基线调整反应均显著高于ZVL。RZV还能产生更高的记忆性和效应记忆性CD4+T细胞反应，而ZVL主要产生效应性CD4+T细胞反应。这些差异可能解释了RZV在预防效果和持续时间方面的优势。
ZVV的免疫机制主要涉及对VZV特异性细胞免疫的增强。随着年龄增长，人体对VZV的细胞免疫功能逐渐下降，这是带状疱疹发病风险增加的主要原因。疫苗接种通过不同机制增强免疫功能：ZVL通过激活特异性T细胞产生来避免病毒再激活，而RZV则通过其佐剂系统AS01B促进强烈而持久的VZV特异性抗体和CD4+T细胞反应。RZV的佐剂系统AS01B包含的两种组分，能增强抗原呈递并逆转记忆T细胞耗竭。研究表明，RZV诱导的VZV特异性免疫反应，包括多功能T细胞的产生，是由疫苗佐剂系统各组分的协同作用驱动的。这种强大的免疫反应不仅能够有效预防带状疱疹，还可能通过免疫调节作用对其他疾病产生保护效应。
值得注意的是，疫苗接种还可能产生“脱靶效应”，即非特异性免疫调节作用。研究发现，活疫苗如ZVL可能通过增强长期免疫调节和减少衰老过程中的全身炎症来发挥作用。这种非特异性效应可能是疫苗对NID产生保护作用的重要机制之一。
目前，不同国家和地区对两种疫苗的推荐存在差异。如美国免疫接种实践咨询委员会推荐优先使用RZV而非ZVL，并建议对50岁以上人群以及既往接种过ZVL的人群接种RZV。这一推荐主要基于RZV在预防效果、持续时间和适用人群方面的优势。
然而，RZV的推广应用也面临一些挑战。首先是两剂次的接种程序带来的依从性问题，虽然在临床试验中95%的参与者完成了第2剂接种，但在真实世界中，成人多剂次疫苗的完成率通常较低。其次是成本效益考虑。虽然研究显示RZV在60岁以上所有年龄组中都优于ZVL，在超过95%的情景分析中RZV都占优势，但RZV的价格较高，可能影响其在某些人群中的可及性。
在特殊人群中，两种疫苗的应用也有所不同。由于RZV为非活疫苗，可用于免疫功能低下患者，这大大扩展了其适用人群。相比之下，ZVL由于其活病毒特性，在免疫功能低下患者中使用受限。近年来，随着对疫苗在NID中潜在作用的认识不断深入，ZVV的临床价值得到了重新评估，其应用前景也更加广阔。
近年陆续有研究披露，ZVV不仅可有效预防带状疱疹及其并发症，还可能对NID具有保护作用。这一发现源于对病毒感染与慢性疾病关系的深入认识，VZV作为一种神经嗜性病毒，可在背根神经节中长期潜伏，其再激活不仅引起带状疱疹，还可能通过炎症反应、血管损伤等机制参与多种慢性疾病的发生发展。同时，疫苗接种可能通过增强免疫功能、调节炎症反应等“脱靶效应”对NID产生保护作用。
从病理角度来看，VZV可能通过引发慢性神经炎症、感染相关的脑血管病变以及直接对中枢神经系统的毒性作用，导致神经元功能障碍和退化，与阿尔茨海默病（AD）和其他神经退行性疾病的发生可能存在关联。ZVV尤其是新型RZV，不仅能有效预防带状疱疹，还可通过诸如“训练性免疫”激活对痴呆症炎反应调节等机制提供认知保护。带状疱疹的抗病毒药物阿昔洛韦或许能够成为预防或减缓AD发展的有效手段。
目前关于ZVV在NID中应用的研究主要集中在痴呆症和心血管疾病领域，也有的涉及糖尿病、自身免疫性疾病等方面。
痴呆通常影响患者记忆、思考和决策能力，从而妨碍日常生活。目前尚无治疗方法，故任何能够预防或延缓发病的措施均具重要意义。据2024年的一项关于VZV感染及其抗病毒药物或疫苗接种与痴呆症风险间关系的随机效应荟萃分析[9]，将痴呆症的风险比（HR）汇总，通过12个指标评估其间的异质性是否存在，并使用亚组荟萃分析和荟萃回归水平特征的差异。18项研究中共纳入940万例，发现VZV感染与痴呆症的风险升高相关（HR=1.14）。但使用ZVV预防组和抗病毒药物治疗者则与低风险相关（相对风险0.68；HR=0.84），认为后二者可降低痴呆的发生风险。
近年英国披露的一项探究[10]VZV接种与患痴呆风险间关联的回顾性队列研究，利用来自1469家综合诊所的电子健康记录，构建了匹配队列以854745例ZVV暴露个体与无接种史的880万配对，进行持续跟踪，以评估暴露（疫苗接种）与结果（痴呆诊断）间的关联。结果ZVV的高接种率与痴呆症低风险相关，调整后的HR为0.78（95%CI：0.77~0.79），与阿尔茨海默症诊断风险降低亦有关，调整后的HR为0.91（95%CI：0.70~0.75）。结果认为该队列的低痴呆发生率均与接种ZVV用于预防带状疱疹及VZV感染有关。在流感疫苗接种者中亦见到此种关联。
另有研究报道[11]，纳入17项研究共1857134名参与接种ZVV者中，探讨其与痴呆症风险关联的荟萃分析表明，老年人接种疫苗可降低35%的痴呆发生风险。除ZVV外，百日咳疫苗、甲肝疫苗、伤寒疫苗和乙肝疫苗亦有改善痴呆的风险相关性。认为常规的成人疫苗接种与痴呆的风险显著降低有关，将来作为预防痴呆的有效策略进一步观察。
据国外一项确定RZV是否与痴呆症风险降低有关的报道，统计了2017.1~2022.12月数据[12]，纳入连续参保2365天的免疫功能正常者，风险期从符合RZV接种年龄条件时开始,每半年进行一次Cox回归分析，估算痴呆症的风险比。结果共纳入4 502 678名个体（中位年龄62岁；51%女性），其中206 297人（4.6%）完成了部分疫苗接种，460 413人（10.2%）完成了全程疫苗接种。后者的痴呆症发病率为99.1例/10000人年，前者为108.2例/10000人年，未接种组为135.0例/10000人年。
调整后接种疫苗与两剂疫苗接种（HR=0.68，95%CI：0.67~0.70；P＜0.001）和一剂疫苗接种（HR=0.89，95%CI：0.87~0.92；P＜0.001）降低痴呆症风险显著相关。首次接种前有带状疱疹诊断的人群患痴呆症的风险比未诊者高（HR=1.47，95%C1：1.42~1.52；P＜0.001），而使用抗带状疱疹感染药物也可降低痴呆症风险（HR=0.42，95%CI：0.40~0.44；P＜0.001），认为RZV与降低痴呆风险有关。
在接种疫苗后的6年内，重组疫苗与痴呆症的风险显著降低有关。具体而言[13,14]，接种RZV与无痴呆症诊断时间的增加17%相关，意味着在随后受到的影响中，接种者无痴呆症诊断的生活时间增加了164天。RZV与两种在老年人中常用的疫苗（流感疫苗和破伤风-白喉-百日咳疫苗）相比，具有更低的痴呆症风险。这一效果在多项后续分析中表现得十分显著，且在男、女性中均存在，但以女性获益更显著[15]。
另据一项对美国超过1亿人的健康记录进行的大规模纵向分析[16]，结果表明在控制了近400项检测特征（涵盖人口统计学、社会经济因素、合并症、就医行为指标、药物使用等）因素后，VZV重新激活与痴呆症之间存在关联。且反复出现的带状疱疹与痴呆症的风险增加有关，而单次带状疱疹发作则无关联；接种ZVV与降低痴呆症风险有关，而接种23价肺炎球菌多糖疫苗则与增加痴呆症风险相关；接种带状疱疹疫苗后患痴呆症的风险降低效果随着时间的推移而逐渐减弱，且这种降低风险的效果与带状疱疹疫苗的保护作用减弱密切相关。在暴露后3年和5年时，接受多次RZV接种（而非仅接种1次）以及带状疱疹风险较高的个体，其痴呆症风险降低的效果更为显著。认为VZV的再激活可能是导致痴呆症的一个可改变的风险因素。
更令人瞩目的是，2025年的一项自然实验研究，提供了更可靠的因果证据[17]，该研究利用出生日期作为疫苗接种资格的唯一标准，通过回归断点设计分析了282 541名成人的数据。结果显示，接种ZVV使7年内新发痴呆诊断的概率降低3.5%（95%CI：0.6~7.1，P=0.019），相当于相对风险降低20.0%（95%CI：6.5~33.4）。
系统综述和荟萃分析为这一关联提供了更全面的证据支持[18]，研究通过纳入的5项研究包括横断面、病例对照和队列研究，共103 615名接种ZVV的健康者，尽管研究间存在高度异质性（I2=100%），但合并比值比为0.84（95%CI：0.50~1.43），提示接种疫苗与痴呆风险降低相关。
国外还有研究提供关于RZV接种的长期信息，观察到接种RZV的受试者在接种后的第三年，与接种23价肺炎多糖疫苗的对照组相比，痴呆风险降低了24%。这一发现不仅证实了RZV的长期保护作用，还提示了不同疫苗在预防痴呆方面可能存在差异[19，20]。但关于疫苗接种与痴呆的关联，也有相反或无关的报道[21]。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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