作者：桂林市第三人民医院肝病科 程书权

编者按

先看两个来自临床的问题：“大夫，我表面抗原从800 IU/mL降到50 IU/mL了，是不是快治愈了？离‘上岸’还有多远？”“听说现在有一个新药能治好，我适合用吗？”这是一个长期奋战在应用核苷（酸）类似物（NAs）抗HBV一线的资深病友，拿到刚刚到手的血液检查报告单，听医生解读乙肝五项里的HBsAg水平，由多年的居高不下、一直徘徊的既往，一下子达到了新的降幅，忍不住的激动和期盼。毕竟相较于“十年磨一剑”，许多CHB患者服用NAs的不懈坚持犹有过之。HBsAg越来越少确实是好事，但多数人距真正的“临床治愈”往往还差“最后一公里”。本文就CHB临床治愈的有关问题加以介绍。

新药贝普若韦生带来的冲击

病友提到的新药名为反义寡核苷酸（ASO）类的药物贝普若韦生（Bepirovirsen，BEP），它的Ⅲ期临床数据自2026年5月28日由我国研究者在《新英格兰医学杂志》发表以来，人们对CHB的“功能性治愈”有了更大的希冀和关注。其作用机制是精准识别并降解HBV复制过程中产生的多种RNA，包括病毒的信使核糖核酸（mRNA）。相较目前临床应用最广泛的NAs，BEP从其上游的转录层面把病毒制造HBsAg的“图纸”撕毁，使其在血中的水平呈现断崖式下降。此后被长期“压迫”而麻痹的抗乙肝免疫系统可因此“苏醒”，自发地清除残余HBV，实现停药后不反弹的“功能性治愈”。因BEP与目前的NAs标准治疗效果（治愈率不到1%）和机制（抑制HBV DNA）有本质区别，它既直接阻滞HBsAg产生又间接激活机体的免疫应答，即便对比现今用于追求功能性治愈的主打药物（Peg-IFN，治愈率3.7%~11%），也可谓“青出于蓝而胜于蓝”了。

与现行的NAs联合Peg-IFN（N-P）的15%~35%的疗效也不遑多让。况且二者虽同为注射给药，BEP具备不直接损伤肝肾的优势；大部分不良反应为一过性注射部位不适以及轻中度ALT升高，大多可自行恢复。从不良反应持续时间、发生率以及患者耐受度、用药体验上看，均优于Peg-IFN。

上述的全球多中心临床研究，通过纳入接受NAs治疗后（≥6个月）、HBsAg100~3000 IU/mL、HBV DNA＜90 IU/mL的CHB患者，主要终点是停药后24周（SOT，即第72周）的功能性治愈率，定义为HBsAg检测不到（＜0.05 IU/mL）且HBV DNA低于定量下限，结果整体治愈率为19%，其中HBsAg≤1000 IU/mL亚组者为26%。这意味基线HBsAg越低，疗效越好，因为体内病毒抗原负担越小，免疫系统更容易激活，但≤1000 IU/mL的划分界限亦非小众，它几乎占据了CHB群体的半壁江山（45%）；其次，此中显示的中国亚组基线HBsAg≤1000 IU/mL达35%，可能是我国CHB以B、C两种病毒基因型为主，而西方以A型为主，二者对ASO药物的治疗应答存在差异。另外的可能是中国的HBV感染群体基数庞大，NAs用药者多，经治患者HBsAg水平逐渐被“水磨”而偏低。在标准参照系不到1%的前提下，中国亚组的35%不失为一重大利好，其临床价值和商业前景值得期待。虽距终结CHB为时尚早，BEP对众多翘首以盼、望穿秋水般的新药期待者而言，无疑有了更多选择。

HBsAg降到多少，才算“临床治愈”？

迄今，临床既然以HBsAg定量作为是否可以追求治愈的“风向标”，那么究竟下降到何种程度才称为治愈呢？当今全球各大指南关于功能性治愈的标准趋于一致：即HBsAg＜0.05IU/mL才叫阴转，不要求抗-HBs产生或者阳转。按照《中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识》（以下简称我国共识），其治愈前提还要同时满足肝功能正常、HBV DNA＜10 IU/mL后巩固治疗至少12周，停止用药后维持至少24周不变几个苛刻条件。如果采用的不是高灵敏度检测方法，即便定性结果显示阴性，只要HBsAg≥0.05 IU/mL，都不能算作表面抗原阴转。因为HBsAg越低，治愈停药的成功率越高。

一项涵盖13221例CHB患者的荟萃分析显示，治疗前的HBsAg数值越低，实现临床治愈的几率越大，如在100 IU/mL时，停药后持久转阴率可达53.9%，但在500 IU/mL时降至32.1%，而1500 IU/mL时低至14.2%。故我国共识将＜500 IU/mL，确认为最适合实现治愈的“优选群体”。

有研究显示，HBsAg＜500 IU/mL的CHB患者，在NAs基础上联合或续贯Peg-IFN后，临床治愈率达11%~55%。这与HBsAg水平的随机联合治疗48周者的清除率（1.33%）显著为优。因此长期服NAs者需定期（6个月左右）复查HBsAg，即便达到了＜1500 IU/mL，也符合了“优势群体”的标准，是容易“上岸”的一批，适合加用Peg-IFN追求治愈。即便已达标，还得“Hold住”，尤其HBsAg刚刚降到0.05 IU/mL以下者，切不可“见好就收”马上停药，继续巩固和观察待到确认时间才算真正上岸。只有这样，才能让cccDNA被免疫系统彻底压制，处于“沉睡”状态，不再继续为祸，未来发生肝硬化、HCC的风险降低到和正常人差不多，这也是目前国内外CHB治疗一致追求的目标。倘若巩固时间不够，可能前功尽弃，显著增加复发风险，届时不得不从头再来，这也是经过无数用药病例的经验所得。

而进入到肝硬化期，就完全不适用上述标准了，即使已转阴，也不能随意停药。研究发现，如果已经发生HBV相关肝硬化，虽然HBsAg阴性后，恶变为HCC的风险明显低于HBsAg仍阳性的患者，但与未发生硬化的人相比仍高出11.4倍之多。故肝硬化者依现阶段应用NAs的情况，原则上需终身服用，不能轻易停药，除非日后有了不同机制的更好新药。再则，有了肝硬化不能轻易应用Peg-IFN，除非经过专科医师评估，充分权衡利弊并在其密切观察督导下谨慎用药。而如果合并了HCC，指南要求凡HBsAg或抗-HBc只要一个阳性，即需要应用抗病毒药物治疗，且只有起点，暂无终点，对治愈亦无要求。

“三优群体”的治愈概率

为方便已服药CHB病友准确把握治愈时机，我国共识还依据HBsAg测值提出了“三优群体”的概念。据目前的研究报道，对处于①优选群体（幸运的半山腰起步者）：即HBsAg＜500 IU/mL，采取“强强联合，主动出击”，即在口服NAs的基础上，加用Peg-IFN，治愈机会可达58.44%；若起点＜100 IU/mL，能进一步提升到60.78%。对部分病情稳定的“非活动性表面抗原携带者（IHC）”，甚至可以考虑使用Peg-IFN单药或联合治疗。②优势群体（有特殊优势的坚定攀登者）：检测HBsAg水平在500~1500 IU/mL，正处于特殊免疫黄金期，如产后女性或儿童正属于此类人群，清除率为20%~30%。

而特定人群的优势更明显，如产后女性，如果满足“e抗原阴性、基线HBsAg≤3000 IU/mL、病毒DNA≤2000 IU/mL”这些条件，接受Peg-IFN联合NAs治疗后，治愈率可高达51.06%。这是因为产后机体的免疫系统处于重塑期，正是抗病毒的绝佳窗口。

3~7岁的儿童，虽多为母婴垂直传播，但感染HBV时间较短，体内的cccDNA库存较低，且此年龄段儿童免疫系统的可塑性强，接受联合治疗24个月，治愈率可达到惊人的64.3%。

③优培（路上）群体（充满智慧的起步者）：若HBsAg＞1500 IU/mL，意味着病毒“库存量”较大，此时直接应用干扰素硬冲，实现转阴的概率很低。故宜坚持服用NAs先降HBV DNA载量，耐心等待转化升级。“欲速则不达”，不能如同前二者那样急于登顶，而是先把HBV彻底抑制，把HBsAg一步步“磨”下来，这个过程就像沿着陡峭崎岖的盘山公路向上攀登，每天服药，定期复查，动态评估HBsAg以期及时发现转化升级的契机，一旦进入了“优势群体”乃至“优选群体”的行列就表示到了“半山腰”，届时再联合Peg-IFN发起冲刺，获得成功登顶的机会。

总之，功能性治愈不是盲目试错，有了“三优群体”划分，成为病友们的一场有明确目标的精准战役：优选群体者果断联合Peg-IFN，主动出击；优势群体或在产后、儿童期等免疫优势期，更宜把握来之不易的黄金手段，调整用药积极追求治愈；即便是HBsAg＞1500 IU/mL的优培群体，也不可灰心失望，而是坚持服NAs耐心地“修路降载”，静待转化升级那一天的到来。

BEP对功能性治愈力有未逮

上述19%的疗效报道，意味着每5个CHB用药者可能就中有1个“幸运儿”实现治愈，这与NAs乏善可陈的治愈率（＜1%）相比，显然已是质的飞跃。但“没有比较就没有伤害”，BEP的现下成效和慢性丙型肝炎（CHC）的直接抗病毒药物（DAA）几近100%的治愈率相较，还有漫长的提升空间。

为什么用BEP治愈CHB依然如此艰辛？关键是和HBV相比，HCV虽然在肝脏的致病作用方面（如著名的“慢性肝炎→肝硬化→HCC三部曲”）大同小异、不相伯仲，但本质却是两种完全不同的病毒。前者为RNA病毒，抗原、抗体系统单一，且无cccDNA这个“蚁后”，因此DAA可一蹴而就地完美把病毒完全彻底地清除；而后者是DNA病毒，即便外周血液中的HBV被药物打压到测不出来的状况，肝功能和纤维化情况也因此得以良好控制，但有“蚁后”深潜在肝细胞核内，如同有了一层“防护罩”，目前的所有药物包括在研新药均对此力不从心，无法将其全部清除。因而迄今CHB的治愈也仅仅是“功能性”的，确属当下退而求其次的无奈之举，用药只是让免疫系统压服病毒，实现不用药情况下的持续控制。19%已被视为CHB治疗领域几十年来的最大突破，是经过无数代医药及研究人员的不懈努力所获得的成绩，但相对DAA，抗HBV药物的突破性创新与开发，还长路漫漫。

通俗而言，HBV非常狡猾，它会在肝细胞深处留下一个极难彻底拔除的“病毒老巢”（cccDNA）。就像在“港口”的地下，偷偷建了一个隐蔽的“工厂”。而通常的NAs，如同每天派去码头巡逻的安保人员，能把那些试图往外运送的货物（HBV）死死卡压，不让它们出库，但安保人员得天天在岗（每天口服），不能懈怠一日；而BEP则像是直接切断了工厂的“生产线”，不仅能够把港口表面（外周血液中）的货物清理干净，且能够将主要的生产原料也给移除（HBsAg转阴），甚至还可唤醒港口自身的防卫系统来接管控制权。当港口表面彻底恢复平静，就达到了“功能性治愈”，这意味可以安全地撤走“保安”（安全停药），港口遭遇严重事故（患肝癌）的风险也会大幅降低。不过，因为地下的“隐蔽仓库”还在，为了防止哪天防卫松懈导致货物从仓库再次外流，港口依然需要定期派无人机去巡查监测（定期复查）。

理性看待临床治愈

功能性治愈虽是当代CHB治疗的重要成就，但还远不能与“完全痊愈”对等。病友面对林林总总的新药和新的治疗信息，宜保持心态理性、头脑清醒，不被商业宣传所误导。更不能为了等BEP而停用现用NAs，盲目跟风停药腾空身体的做法非常危险。即便未来BEP或其他的更好品种上市，也必须充分咨询专科医师再做决定，而不是自行停药等待新药。囿于目前BEP尚未正式获批上市，目前任何声称能买到此药者均非正规药品，切勿盲目跟风，随便把自己当做轻易试药的“小白鼠”。

抛却“传染性”问题不说，通常我们要求把CHB看作高血压、糖尿病那样需要长期用药善待的慢性病，进行积极的长期、规范管理。新药虽然是未来的希望和憧憬，而坚持服药、定期复查是到达彼岸的基础和保障。停药等待带来的HBV DNA反弹、炎症复发、诱发严重的肝衰竭、肝硬化进展甚至癌变等风险远非任何人可以承受。因此要如同每天吃饭、睡觉一样对待服药，保住自己的本钱。一旦有了好的新药喜讯，应及时和专科医生充分交流、权衡利弊，看自己是否属于适合应用的“那一个”，切不可赶时髦跟风而上，草率用药。

（来源：《国际肝病》编辑部）

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。