编者按：AASLD、EASL、APASL等几大顶尖肝病学会的年会都是展示领域最新进展和动态的最好平台。这些新的数据体现了怎样的发展态势，我们从中能借鉴什么呢？在第69届AASLD现场，《国际肝病》邀请首都医科大学北京友谊医院贾继东教授、北京大学人民医院魏来教授、北京大学人民医院饶慧瑛教授、上海瑞金医院王晖教授、中南大学湘雅医院黄燕教授和广州市第八人民医院范慧敏教授，结合我国实际情况，分享了他们在本届AASLD上看到的新形势、新数据和心得体会。本期请一起来思考丙型肝炎领域的热点问题。
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一
丙肝患者都在哪里？
敲黑板，划重点：
魏来教授：丙型肝炎患者大多临床症状非常不典型，而且很多患者在偏远地区。
饶慧瑛教授：可先在高发区试行，效果好的话再推广到更多的地区。
王晖教授：除了感染科和肝病科医生要有丙肝筛查意识以外。其他科室的医生如果遇到了丙型肝炎标志物阳性的患者，应该及时让他们到感染科或肝病科就诊。
黄燕教授：对丙肝筛查的必要性和治疗的必要性加强宣传教育是非常重要的。另外一方面就是从政策层面来减免筛查的费用和治疗的费用，提高药物的可及性。
范慧敏教授：在健康体检中适当地加入丙肝筛查可能会很有帮助。
魏来教授：前几年AASLD年会的丙肝热点主要是不同方案的有效率、适合人群，治疗过程中的注意事项，真实世界与临床研究的数据是否一致等。而今年有很大差别，更多的是讨论在不同国家和地区如何发现和治疗更多的患者。这是因为丙型肝炎患者大多临床症状非常不典型，而且很多患者在偏远地区，即便在发达国家也是如此。中国有近1000万HCV感染者[1]（估算得出，有两个大的文献综述得到的结果都比较接近这个数字），如果不筛查，就算我们发现100万患者就治好100万患者，总体的有效率也只有10%，更何况实际上还达不到这个标准。所以这是一个很重要的问题。在座的几位专家都做过一些研究，请他们各自分享一下自己的经验。
饶慧瑛教授：由于近年我国没有开展针对丙肝的全国流行病学调查，因此中国丙肝感染人数只有一个估算数据，即使不到1000万，也应该是在700万到800万之间。根据我国CDC的报告，每年报告的患者数量约20万[2]，这远远低于我国丙肝的实际流行情况。WHO提出的2030年“消除肝炎”目标要求发现90%以上的丙肝患者[3]。中国如何实现这一点呢？
我国丙肝流行有一个特点，即在有些地区局部呈灶状分布。因此，一般情况下我们对于高危人群进行筛查，而在这种高危地区，可能需要进行全面筛查。另外，魏来教授牵头制定的《中国丙肝医院感染防控指南》[4]也提倡医务人员对就诊的所有具备HCV感染高危因素的患者都进行筛查，帮助诊断。最后，我国或许可以基于这些情况制定一些筛查策略，可先在高发区试行，效果好的话再推广到更多的地区。
王晖教授：我觉得我们现在还应该重视医护人员的知识培训。除了感染科和肝病科医生要有丙肝筛查意识以外。其他科室的医生如果遇到了丙型肝炎标志物阳性的患者，应该及时让他们到感染科或肝病科就诊。同时我们应该扩大宣传，让患者，特别是一些高危人群了解相关知识，能够自觉地接受相关筛查和治疗。例如我在临床中曾经遇到已经怀孕四五个月才来咨询丙肝治疗的患者，增加了管理的难度。这就说明之前的筛查非常重要。
黄燕教授：丙肝患者是否主动筛查和他们的教育水平和收入水平有很大的关系。主动来筛查的或是在三甲医院就诊的，基本都会检测丙肝。但是实际上大量的患者分布在农村地区，就像刚才饶教授谈到的，我国丙肝患者呈灶状分布，有明显的聚集性。我本人在湖南的农村做过调查。我们在与患者的交流中发现其身边有很多类似的人，随后到实地考察，发现当地丙肝感染率远远高于预估。但是即便在我们提供免费检测确诊丙肝后，这些患者愿意治疗的比例仍然非常低，不到10%。其中很大一个原因是他们受经济条件所限无法负担治疗费用，另外一个原因是他们认为感染没有引起太大的问题。
所以我想，对丙肝筛查的必要性和治疗的必要性加强宣传教育是非常重要的。另外一方面就是从政策层面来减免筛查的费用和治疗的费用，提高药物的可及性。光靠医生的教育和努力，去发现和治疗大量的丙肝患者，比较困难。这不仅仅是一个医生、一个医院的责任，也应该是政府的责任。
范慧敏教授：的确，我们在临床中发现可疑感染或有感染高风险的人员时，有些人会拒绝进一步检查。同时，三甲医院的住院患者基本上常规要进行丙肝筛查，但是基层医院则未必。所以患者教育和基层医生的教育都非常重要。再有，很多丙肝患者完全没有症状，是在其他科室就诊或体检时才发现感染转诊而来，因此，在健康体检中适当地加入丙肝筛查可能会很有帮助。当然诊断后的治疗可及性确实需要政府的推动。
黄燕教授：从我的经验看，真正想去发现患者，也是有方法的。例如在农村，村医有着很高的威信，号召力非常强。由村医发动村民接受筛查，效果很好。相反如果是我们自己去拜访村民，很可能吃到“闭门羹”。当前我国政府对村医已经实施系统管理，有能力发动村医号召村民接受筛查。
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二
简化诊疗模式下，如何保证全员治疗成功？
敲黑板，划重点：
范慧敏教授：从我们的经验来看，中国患者DAA治疗后的复发率很低。
黄燕教授：失代偿期肝硬化很容易判断，但进展期纤维化和早期肝硬化的界定有一定难度，FibroScan和FibroTouch都存在一定误差，在不同的时间或是不同的术者可能得出不一致的结果。
王晖教授：（对于肾功能损伤患者），这次AASLD上也有相关的数据公布，包括吉利德公司索磷布韦维帕他韦治疗eGFR小于30 mL/min以及透析患者的数据。结果显示也能达到非常好的疗效。
饶慧瑛教授：治疗丙肝，特别是在基层，我们的确想用一个简单的方案和简单的流程来治疗全部的患者，使用全基因型的药物，治疗过程中的监测也比较简单
魏来教授：另一点要注意的是失代偿肝硬化不能使用含有蛋白酶抑制剂的方案。
魏来教授：世界卫生组织指南[5]和欧洲肝病学会[6]的丙型肝炎指南都推荐了泛基因型DAA方案。但世界卫生组织的指南不涉及或者很少涉及特殊人群，只针对一般的成人和儿童。它更多是给政府做参考的，换句话说是为了推动国家层面丙型肝炎治疗的普及和治疗的可及性。而欧洲肝病学会指南是一个学会指南，是给医生操作提供指导的，除一般人群外，也涉及到特殊人群，如肝硬化失代偿，肾功能损害、移植等。大家需要注意到二者背景的区别。
范慧敏教授：由于当前DAA药物的SVR都很高，因此如果患者是基因1b型的，又不存在特殊情况，如严重的肾功能、肝功能异常，现有药物都可以选择，具体就看哪种药物最容易获得以及患者的意愿和经济状况。我本人当然也希望有价廉物美的药物。从我们的经验来看，中国患者DAA治疗后的复发率很低。
黄燕教授：对于肝硬化患者，关键在于诊断。失代偿期肝硬化很容易判断，但进展期纤维化和早期肝硬化的界定有一定难度，FibroScan和FibroTouch都存在一定误差，在不同的时间或是不同的术者可能得出不一致的结果。对此，我的经验是复查，如果在不同时间段的两次结果比较相近，例如都提示肝硬化，那么即使肝功能、血常规、B超等结果相对正常，我们还是会认为患者存在早期肝硬化。这时在选择治疗方案时，就可以会选择更适合于肝硬化人群的药物。
在方案的选择上，现在很多药物治疗伴有代偿期肝硬化的丙肝患者的临床数据都非常好，在伴有失代偿期肝硬化的患者中SVR略低，但我们也是有药可用的，因此大部分患者的治疗效果都很好。
王晖教授：肾功能不全的丙型肝炎患者的管理一直是我非常关注的话题。在魏教授牵头的“十一五”课题中应用干扰素联合利巴韦林治疗时，这个人群就已经非常受关注。DAA药物的上市给肾功能不全的丙肝患者带来了希望，这次AASLD上也有相关的数据公布，包括吉利德公司索磷布韦维帕他韦治疗eGFR小于30 mL/min以及透析患者的数据。结果显示也能达到非常好的疗效[7]。我想这给了患者更多的选择。
范慧敏教授：随着全基因型或称为泛基因型药物的上市，可能很多肝病医生都会有个问题，我现在治疗丙肝是不是就不用检测基因型，尤其是WHO的指南上也提到，无需检测基因型，只需要根据肝硬化和年龄等因素选择方案和疗程。
就我自己看来，除了全基因型的治疗方案，还有一些基因型特异性的方案。我国丙肝的DAA治疗数据大多是临床试验数据，还缺乏真实世界的数据，需要积累更多的数据来看这些方案在不同基因型患者中的应答情况。我认为现阶段，尤其是在三甲医院，在基因分型可及的医院中，检测基因型还是比较重要的，除了可以帮助我们选择方案，还有助于判断患者的预后。就基因3型患者来说，这类患者的临床预后和治疗效果不同于其他基因型患者，其中3b亚型与3a亚型又有区别[8]。虽然应用全基因型方案治疗，但如果是基因3型、经治或合并肝硬化的患者，也要考虑延长疗程，或者是Epclusa（索磷布韦维帕他韦）加用伏西瑞韦等。
治疗丙肝，特别是在基层，我们的确想用一个简单的方案和简单的流程来治疗全部的患者，使用全基因型的药物，治疗过程中的监测也比较简单，治疗之后再对患者评估，对于其中少部分没有治愈的患者，再来进行更详细的临床特征的分析，包括基因型检测等，帮助他们选择再治疗的方案。但这样的策略以及后续如何选择再治疗方案，都需要我们前期对不同基因型人群的研究，积累大量真实世界的数据。
魏来教授：对于失代偿肝硬化的患者，第一步是评分，终末期肝病模型评分超过20，应该先考虑肝移植；如果低于16，可以先考虑DAA治疗。这是因为MELD超过20时的治疗效果很差，病毒清除率显著降低，另外即使清除了病毒，对于肝硬化失代偿的并发症并没有显著的改善作用，所以先考虑移植，移植之后再感染病毒可以再治疗。如果因为肝源或经济等原因限制，暂时无法进行肝移植，抗病毒治疗前一定要和患者交代清楚。另一点要注意的是失代偿肝硬化不能使用含有蛋白酶抑制剂的方案[5,6]。
另外，刚才我们讨论的都是治疗的问题，实际上对于基线情况不同的患者，如肝硬化患者，在治疗清除病毒以后还应该注意继续监测疾病的变化情况。虽然有部分患者可能出现纤维化肝硬化的逆转，但是也有部分患者仍然可能发生肝癌，这里指的是F3和F4期的患者，因此对于这部分患者，即使清除了病毒，也应该每3~6个月监测腹部超声和甲胎蛋白（当前多数指南建议的超声监测频率为每6个月一次）。
贾继东教授：丙肝其实是一个相对比较容易消除的疾病，因为它能够在短时间内彻底治愈。但实际操作起来还有很多难题需要克服。制药企业的任务是开发最好的药物，临床医生的任务是最好地利用这些药物。最重要的还是要从公共卫生的角度，从国家政策层面出发考虑。例如，普查涉及到后续的治疗保障问题，如果大量的患者被筛查出来但他们又得不到有效的治疗，可能会带来一些社会问题，这并不是大家愿意看到的。
学术界、企业以及整个社会应该积极地动员起来，共同努力，制造形成一个多赢的局面。通过政府谈判把药物价格降低，改善药物的可及性和可支付性，在政策保障经费保障和各种医疗卫生资源有充分保障基础上，先把现有已经进入医疗体系的患者治好，然后再主动地通过各种方式主动发现患者，再过渡到更大规模的检测，循序渐进。我相信只要我们各方都努力，治愈丙肝、消除丙肝的前景是能够看到的。
魏来教授：今后我们还要开展更多的临床研究，总结经验，用合适的药物来治疗合适的患者，从而获得有最好的结果。在大家的共同努力下，我们会做得更好。
参考文献：
1. The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161–176
2. 中华人民共和国卫计委. 2007年中国卫生统计年鉴; http://www.nhfpc.gov.cn/jkj
3. WHO. 全球卫生部门战略草案病毒性肝炎，2016-2021年秘书处的报告. http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-ch.pdf?ua=1
4. 中华预防医学会医院感染控制分会. 中国丙型肝炎医院感染防控指南.
5. WHO Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/
6. EASL. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. 2018; J Hepatol, 2018;69: 461–511.
7. Borgia SM, Dearden J, Lurie Y, et al. Sofosbuvir/Velpatasvir for 12 weeks is safe and effective in patients undergoing dialysis. AASLD 2018. LB-15.
8. Wei L, Xie Q, Huang Y, et al. Safety and Efficacy of Sofosbuvir/Velpatasvir in Genotype 1-6 HCV-Infected Patients in China: Results from a Phase 3 Clinical Trial.AASLD 2018.Poster:637.
