随着代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患病率的不断上升，无创检测在疾病进展风险评估和临床结局预测中的作用日益受到重视。在近期举行的“第十七届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”上，首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心孙亚朦教授在主题报告中，系统梳理了无创指标在MASLD患者肝脏相关临床结局预测中的最新证据与应用前景，涵盖基线评估、动态变化及当前检测策略，旨在为临床实践与研究提供参考。

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无创检测作为MASH临床试验替代终点的进展

2025年8月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）药物评价与研究中心已正式受理一项提案，将按BQP流程启动对振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测量的肝脏硬度（LSM）作为非肝硬化代谢相关脂肪性肝炎（MASH）临床试验中“合理可能的替代终点”的资格认定[1]。该提案旨在将LSM作为全因死亡率或肝脏相关事件的替代终点，标志着无创指标在MASH新药研发中的地位进一步提升。

无创检测作为MASH临床试验“合理可能替代终点”的审评考量包括：需基于临床前数据证明该无创指标的生物学合理性，明确该标志物在疾病发病机制中的作用；需提供充足证据证明该无创指标与临床终点之间的关联；需明确何种临床及流行病学数据能够界定无创指标的变化幅度和/或阈值，该阈值可以准确预测临床结局事件发生了有意义的改变或提示临床结局事件的发生风险降低[2]。

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国际指南对无创指标评估临床结局的推荐

Baveno VII共识建议

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LSM预测临床结局发生风险

推荐意见：患有慢性肝病且经瞬时弹性成像（TE）测得的肝脏硬度（LSM）低于10 kPa的患者，3年内发生肝功能失代偿和肝相关死亡的风险可忽略不计（≤1%）（A.1）；应采用“role of 5”（即TE测得的肝脏硬度LSM为10、15、20、25 kPa）表示失代偿和肝相关死亡相对风险逐渐升高的趋势，该方法适用于各种慢性肝病病因（B.1）[3]。

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LSM动态变化与临床结局的关系

推荐意见：临床上具有显著意义的LSM下降，定义为LSM下降≥20%且降至<20 kPa，或下降至LSM <10 kPa。这种下降与失代偿和肝相关死亡风险的显著降低相关（C.2）[3]。

EASL-EASD-EASO MASLD管理临床实践指南

2024年6月欧洲肝脏研究学会（EASL）、欧洲糖尿病研究会（EASD）和欧洲肥胖研究会（EASO）联合发布了最新的MASLD管理临床实践指南[4]。该指南系统总结了多种无创检查方法在MASLD评估中的应用，包括其反映的生物过程、临界值及其对肝脏相关结局的预测能力。例如，ELF、TE-LSM、2D-SWE、MRI-MRE等指标在预测肝脏相关结局方面均显示出良好性能。

表1.EASL-EASD-EASO MASLD临床实践指南对无创指标评估临床结局的推荐

（引自讲者会议幻灯）

AASLD门脉高压无创评估指南（2025）

美国肝病研究学会（AASLD）发布的2025年《无创评估肝病门脉高压的临床实践指南》，旨在为临床医生提供关于如何使用无创方法来评估肝病患者门脉高压的指导[5]。该指南指出，对于慢性肝病（CLD）和临床显著性门脉高压（CSPH）患者，目前尚无足够证据支持使用基于血液或影像的无创评估方法来预测肝脏相关临床结局（如失代偿和无移植生存期）。

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基线无创指标对MASLD临床结局的预测价值

多项研究证实，基线无创指标可有效预测MASLD患者的肝脏相关结局。

一项纳入25项研究、共2518例MASLD患者的个体数据Meta分析显示，中位随访57个月期间，共有145例（5.8%）患者发生肝脏相关事件[6]。根据基线无创指标（如LSM、FIB-4、NFS）的阈值分组，高风险组的生存概率显著低于低风险组。进一步分析表明，基线无创指标与组织学纤维化分期在预测结局方面具有相似的效能。五年时间依赖曲线下面积（tAUC）分别为：组织学0.72、LSM-VCTE 0.76、FIB-4 0.74、NFS 0.70。

图1. 基线无创指标与纤维化分期均可预测结局（引自讲者会议幻灯）

首都医科大学附属北京友谊医院的前瞻性队列研究（226例经活检诊断为MASLD的患者）显示，中位随访3年期间，22例（9.7%）患者发生肝脏相关事件（包括失代偿、肝细胞癌、肝移植或肝相关死亡）。基线无创评分（FIB-4、APRI、NFS）高风险组的3年累积事件发生率显著高于中低风险组。

表2-3. 基线无创评分与MASLD肝脏结局事件显著相关

（引自讲者会议幻灯）

此外，Agile3+/4评分在全球多中心研究（16603例MASLD患者）中表现出色。基线Agile3+/4评分高风险组（≥0.679）的肝脏相关事件发生率为24.9/1000人年，显著高于中低风险组（分别为3.3/1000人年、0.7/1000人年）[7]。该评分在预测3年和5年肝脏相关事件的AUROC值最高。

MRI弹性成像（MRE）及MEFIB评分也在预测MASLD结局中表现优异。一项个体病例数据Meta分析（2018例患者）显示，MRE评估的肝脏硬度与肝脏结局事件显著相关，MEFIB（MRE+FIB-4）对3年内结局事件的阴性预测值高达99.1%[8]。

最新提出的acFibroMASH模型（结合LSM与acMASH）在国际多中心队列（9034例患者）中显示，基线acFibroMASH指数高风险组（>0.39）的远期肝脏相关事件累积发生率显著高于其他组，其在预测3年和5年肝脏相关事件的AUROC值均优于FAST评分[9]。

图2. 基线acFibroMASH预测MASLD肝脏相关事件的性能（引自讲者会议幻灯）

2021年，美国胃肠病学会（AGA）提出MASLD两步临床路径[10]：

(1)FIB-4<1.3的患者发生晚期肝纤维化的风险较低，可以通过初级保健机构进行安全监测。

(2)FIB-4为1.3-2.67的患者应接受特定的二线检查，例如 VCTE或ELF。

(3)FIB-4>2.67的患者应转诊至肝病专科。

图3. AGA MASLD临床护理路径2021（引自讲者会议幻灯）

基线两步临床路径对MASLD患者具有预测肝病临床结局价值。一项全球多中心研究（12950例MASLD患者）中位随访47.4个月，248例（1.9%）发生肝脏相关事件[11]。两步法在MASLD风险分层与预测肝病结局中表现良好。用Agile3+/4、FAST替代LSM作为二次评估不能进一步改善预测。

综上，对于MASLD，基线时无创指标（血清学、影像学、联合模型）均可预测其肝脏相关事件。联合指标/模型在预测远期预后方向具有潜力。

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动态无创指标对MASLD临床结局的预测价值

无创指标的动态变化同样对MASLD患者的临床结局具有预测意义。

Agile3+/4评分的动态变化与肝脏相关事件密切相关。一项全球多中心研究对10920例MASLD患者进行重复TE-LSM测量（中位间隔15个月），结果显示，持续低Agile3+评分患者的事件发生率为0.6/1000人年，而持续高评分患者为30.1/1000人年[12]。基线高Agile3+/4评分者若下降≥20%，其肝脏相关事件风险显著降低。

LSM的动态变化也被证实与肝脏结局独立相关。一项针对1403例MASLD患者的研究发现，中位随访4.4年期间，89例（6.3%）发生肝脏相关事件。LSM进展至≥10 kPa的患者风险增加4倍，而逆转至<10 kPa的患者风险降低75%[13]。

LSM的动态变化可预测进展期慢性肝病的临床结局。一项研究进一步验证了Baveno VII提出的“临床显著LSM下降”标准（即下降≥20%且<20 kPa，或降至<10 kPa）[14]。在2508例多次测量LSM的患者（中位随访71.2个月，111例发生肝脏相关事件）中，符合该标准者的48个月失代偿累积发生率为1.4%，而未达标者为16.4%，风险比（HR）为0.17（P＜0.001）。该研究提出采用“任意LSM下降至＜20 kPa”作为分层标准具有更好的预测价值。

图4. 失代偿累积发生率（引自讲者会议幻灯）

最近一次LSM（LSMc）在预测结局方面显示出更强的作用。一项针对480例进展期慢性肝病患者的研究表明，LSMc越高，肝脏相关事件风险越高（如>25 kPa时HR=8.3），而既往LSM及其变化斜率则无显著预测价值[15]。同样，在瑞典一项多中心研究（1260例非肝硬化MASLD患者）中，最近一次FIB-4、AST和血小板计数与主要不良肝脏结局（MALO）风险显著相关，而其变化速率（斜率）则无显著关联[16]。

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总结与展望

目前证据表明，无创指标在基线、最新一次测量及动态变化方面均能有效预测MASLD患者的肝脏相关事件。基线无创评分（如FIB-4、LSM、Agile3+/4、acFibroMASH等）与组织学分期具有相似的预测效能；动态变化与风险降低显著相关；而最近一次测量值在部分研究中显示优于历史值或变化趋势。

然而，动态监测是否优于单次评估，目前证据仍有限且存在异质性。此外，在接受药物治疗或减重干预后，无创指标的预测价值是否发生变化，尚需进一步研究。

从方法学角度看，当前基于固定阈值和线性趋势的传统统计模型难以捕捉疾病进展中的非线性、非平稳及个体异质性特征。未来趋势将倾向于使用时序深度学习模型（如LSTM、Transformer、贝叶斯动态模型），这些模型能处理高维、不规则采样的数据，实现预测的实时更新与个体化精度提升，已在肿瘤和心血管疾病领域展现出优势。

参考文献：

1.FDA accepts proposal for reasonably likely surrogate endpoint for ‘MASH’ all-cause mortality or liver-related events | FDA

2.Hepatology. 2025. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001509

3.J Hepatol. 2022;76:959-974.

4.J Hepatol. 2024;81:492-542.

5.Hepatology. 2025;81:1060-1085.

6.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8:704-713.

7.JAMA. 2024;331:1287-1297.

8.Gastroenterology. 2022;163:1079-1089.

9.Clin Gastroenterol Hepatol. 2025;23:785-796.

10.Gastroenterology. 2021;161:1657-1669.

11.J Hepatol. 2025;83:304-314.

12.JAMA. 2024;331:1287-1297.

13.J Hepatol. 2024;81:600-608.

14.Gastroenterology. 2023;165:1041-1052.

15.Hepatology. 2025;81:523-531.

16.Hepatology. 2025;81:1501-1511.

专家简介

孙亚朦 教授

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，副教授，硕士导师

围绕肝纤维化逆转，以第一/通讯作者在Hepatology,Clinical Gastroenterology and Hepatology, Hepatology International等期刊发表多篇论著

主持多项国家级、省部级课题

获得北京市科学技术进步奖一等奖、华夏医学科技奖一等奖

（来源：《国际肝病》编辑部）

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