2019年，《欧洲肝病学会（EASL）临床实践指南：药物性肝损伤》首次提出药物性肝损伤（DILI）诊断的生化阈值标准。而在此之前，无论是2014年美国胃肠病学会（ACG），还是2015年中华医学会肝病学分会（CSH）发布的DILI相关指南，均未提到生化阈值标准。中外专家学者对这一标准保留不同观点。

 

2019华夏肝病论坛期间，以“DILI诊断中的肝脏生化阈值”为题的圆桌讨论就此展开，上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授主持，美国卡罗莱纳大学Paul Watkins教授、西班牙马拉加大学Raul J. Andrade教授、英国诺丁汉大学Guruprasad P. Aithal教授和同济大学附属同济医院杨长青教授参与讨论。会后，本刊特邀茅益民教授分享主要内容。

 

为何要讨论DILI诊断中的肝脏生化阈值？

 

从国际指南的发展来看，关于药物性肝损伤（DILI）的诊断阈值，2014年美国胃肠病学会（ACG）的指南（《ACG 临床指南: 特异质性药物性肝损伤的诊断和处理》）并没有提出在诊断DILI时必须要达到某一个生化的阈值。同样，2015年我国首次发布的《药物性肝损伤诊治指南》也未特别提出DILI诊断需要达到某一个阈值。

 

但是，2019年的欧洲肝病学会（EASL）发布的指南（《欧洲肝病学会（EASL）临床实践指南：药物性肝损伤》）明确提出DILI诊断的肝脏生化学阈值，需达到下述标准之一：①ALT≥5×ULN；②ALP≥2×ULN（伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高）；③ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN。

 

此外，国际医学科学组织理事会（CIOMS）于2019年举办的国际DILI指南讨论会上，欧美专家学者对这一阈值标准进行了讨论，希望提高诊断DILI的生化阈值。Raul J. Andrade教授和Guruprasad P. Aithal教授分别是欧洲DILI前瞻性队列的主席和副主席，这两位欧洲专家和茅益民教授均出席了CIOMS的这次国际DILI指南讨论会。

 

总体而言，从国际趋势看，欧美专家学者希望提高DILI诊断生化阈值，但中国专家学者持有不同观点。 

 

欧美观点：提高转氨酶升高的阈值来建立DILI的诊断

 

欧美专家之所以提高血清转氨酶升高的阈值来建立DILI的诊断，主要基于两方面的原因：

 

第一，药物引起的适应性、可逆性肝酶升高不应归类为DILI。他们认为，临床上药物引起的轻微转氨酶增高中，大部分是一种适应性的反应，即患者在不给予任何干预措施的情况下，转氨酶能够自行恢复至正常。

 

第二，原有的基础肝脏疾病，例如脂肪肝等导致的肝酶轻微增高不应归类为 DILI。为了在DILI诊断时，排除脂肪肝等因素干扰，所以希望提高阈值来帮助我们更准确地诊断DILI。 

 

所以，基于这两个理由，欧美专家学者提出了DILI诊断的肝脏生化学阈值标准，当然这一个标准的提出有相应的研究证据支持其合理性。

 

中国观点：转氨酶认知存在差异，是否提高阈值有待商榷

 

中国的情况与国外的情况有所不同，临床医生对ALT升高幅度的认知存在差异。例如在国外，对于单纯的轻度ALT增高，大部分消化或者肝病科医生并不会仅针对ALT进行干预；但是在国内，只要患者ALT增高，无论是从医生的角度，还是从患者的角度，大家都会非常敏感，因为ALT增高意味着可能存在肝损伤，需要接受治疗。这是此次讨论“DILI诊断中的肝脏生化阈值”这一议题的主要初衷。

 

第一，欧美提高阈值的两点原因存在潜在逻辑问题

 

针对欧美专家的两点主要理由，我国学者认为其存在潜在逻辑问题：首先，如果轻微转氨酶增高是一个适应性的反应，那么是否所有轻微转氨酶增高都是适应性反应？这是一个有待商榷的问题；其次，在临床实践中，符合EASL阈值标准的患者中，多数患者也能适应这种损伤，因为，进展为急性肝衰竭的毕竟为少数。

 

此外，患者用药后无论转氨酶增加幅度如何，是否达到阈值标准，本质上都说明药物已经引起了肝脏损伤，只是不同人群对药物的反应不同而已。 

 

第二，提高阈值导致部分患者无法诊断

 

临床上，有部分患者在使用某药后出现转氨酶的轻度增高未达到该标准，经因果关系评估，排除了其他病因，确定为药物导致。这种情况下，如果按照EASL阈值标准，临床医生则无法诊断这部分患者为DILI，那么该如何定义这部分患者呢？对于这一问题，国外专家并没有给出一个很明确的答复。 

 

第三，提高阈值导致特殊类型无法处理

 

此外，药物可以引起各种各样的肝损伤类型，例如导致脂肪肝、肝硬化、胆汁淤积、血管病变、肿瘤发生等特殊的表型。但是这些特殊表型的转氨酶水平很可能达不到诊断标准，例如药物导致的脂肪肝患者的ALT水平多数达不到≥5×ULN。在这种情况下，如果我们机械地使用EASL阈值标准，这些特殊的表型患者将无法获得DILI诊断，得到相应的治疗干预。 

 

小结： 

 

国内专家学者与欧美专家在会上开展了一个很好的讨论。总体而言，EASL指南提出生化阈值标准有其一定的理由，但是仍有很多问题需要深入地去讨论和阐明，如此方能更好地去诊断DILI。此外，未来如果想进一步就某些观点达成共识，尚需要更多研究证据来说明。例如，药物引起的轻微转氨酶增高，虽达不到EASL阈值标准，但可能会给有肝病基础的患者带来额外打击。