第29届亚太肝病学会年会（APASL2020）于2020年3月4日～7日在印度尼西亚巴厘岛如期举行，会议内容精彩纷呈。为满足广大医务人员及时获取大会最新学术内容的需求，也为弥补中国大陆医生因疫情未能亲临这场学术盛事的遗憾，《国际肝病》平台倾力打造“中国专家有话说”热点解读直播活动，邀请国内肝病及感染病大咖及其团队与全国各地的医生朋友进行远程学术分享。

 

首都医科大学附属北京佑安医院丁惠国教授及其团队（范春蕾、郑俊福和高竹清）对美国斯坦福大学医学院肝病消化中心W. Ray Kim教授的《肝硬化凝血功能障碍的诊断方法以及分层管理》报告进行了解读，并就“如何处理肝硬化凝血功能障碍患者的出血与血栓矛盾？”展开讨论。本文特此回顾相关内容，供读者学习和参考。

 

肝硬化患者凝血功能障碍与其预后密切相关，临床怎样规避肝硬化患者出血的风险，尤其是如何降低有创操作的肝硬化患者的出血风险？另外，肝硬化患者也有血栓形成的风险，尤其是门静脉系统的血栓形成，对于肝硬化门静脉高压症的预后有着重要的影响。临床上该如何处理是我们比较关注的问题。

 

一、APASL2020《肝硬化凝血功能障碍的诊断方法以及分层管理》报告解读该报告的主要内容共分三个方面：①肝硬化患者中的凝血障碍，②评估出血的风险，③血栓弹力图用于诊断肝硬化的出血风险。

 

肝硬化患者中的凝血障碍：

 

失代偿期肝硬化死亡风险的评估常用MELD评分，该评分包含胆红素、INR和肌酐三个变量，这三个变量的自然对数值与死亡风险的呈直线正相关。其中，死亡风险随着INR的升高而增大。

 

肝硬化患者中促凝血及抗凝血处于微妙的平衡中。下图显示了肝硬化的促凝及抗凝机制。左边红色部分是凝血过程，右边蓝色部分是抗凝过程，根据二者谁占优势，而最终表现为凝血倾向或者出血倾向。

 

图1.肝硬化的促凝和抗凝机制

 

在一项研究中分别纳入了44例肝硬化患者和44例健康对照，肝硬化患者的PT及APTT较对照组均明显延长，而蛋白c和抗凝血酶都是低的，说明肝硬化患者不仅存在凝血功能障碍，也存在着抗凝血功能的不足。观察凝血因子II/蛋白C的比值，可以发现肝硬化组较正常对照组明显升高，就此很难评估肝硬化患者究竟是促凝机制还是抗凝机制在发挥主要作用。但是血栓弹力图（Thromboelastography, TEG）给了我们一个新的角度来认识这个问题。

 

血栓弹力图可以描述血液凝固的这一动态过程。曲线的前半部分代表凝血过程，后半部分代表纤溶过程（图2），其中有 4个关键值：R值是血液开始凝固的时间，也叫反应时间。K值是形成比较坚固的血凝块的时间，叫做凝固时间。α角是纤维蛋白聚集的速度。两侧曲线最大距离MA代表血凝块的强度（图3）。

 

图2.血栓弹力图

 

图3.血栓弹力图的4个关键值

 

由上图可知R值反映的是凝血因子 的功能，延长可通过输注新鲜冰冻血浆纠正；K值及α值反映的是纤维蛋白原功能，K值延长及α值减小可通过输注冷凝蛋白纠正；MA反映的是血小板的功能，减小可通过输注血小板纠正。应用TEG可以指导肝硬化患者在进行有创操作前如何针对性应用血制品来减少出血的风险。TEG临床应用的局限在于缺少对于出血风险判断的相关数据。

 

总之，在肝硬化患者出血时需要考虑其是否存在凝血功能障碍，可通过TEG进行评估，另外还需考虑门静脉高压的因素及肝外的一些因素，比如肾衰、细菌感染等。在一般治疗的基础上，评估风险受益比，可考虑选择一些安全的内镜技术止血治疗。

 

二、丁惠国教授分享《肝硬化凝血功能障碍：如何处理出血与血栓的矛盾》

 

肝硬化患者既有出血的风险，又有血栓形成的风险。由于肝硬化既存在血小板及凝血因子减少，又存在抗凝物质的减少，在低水平上的平衡很容易被打破，既容易出血，又容易出现血栓。之前的研究发现，对血小板<750×109/L者有创操作相关的出血发生率较高。

 

从目前已有的评估出血风险的实验室检查指标看，比如凝血酶原时间、INR和皮肤出血时间都不是可靠的指标，血小板计数相对可靠，但是针对不同的操作没有确定的安全阈值。

 

纤维蛋白原常用的目标值为>120 mg/dL或>150 mg/dL，但缺乏良好的临床证据。凝血酶生成检测是非常有用的研究工具，有临床应用前景，但需进一步评价。纤维蛋白溶解（纤溶亢进检测）有希望，但标准化和可靠的检测方法尚未广泛使用，需要进一步评估。

 

血栓弹力图反映了除血管内皮因素外从凝血到纤溶的全过程，对于评估肝硬化患者的凝血功能，并指导临床方面具有较重要的意义。下图提示了血栓弹力图对于临床的指导意义，但也并不是所有医院都开展的项目。

 

图4.血栓弹力图指导临床决策

 

肝硬化合并门静脉血栓后需要用抗凝药物。目前最常用的抗凝药物为低分子肝素和维生素K拮抗剂华法林（需检测INR），以及IIa因子抑制剂（达比加群酯）和Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）等。但总的来说还需要进一步观察积累经验。

 

针对血栓形成可以应用溶栓治疗，如重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）等，需要监测INR，纤维蛋白原、D-二聚体，抗凝血酶III，并且每48小时复查超声。总之，溶栓的风险相对较高，抗凝治疗相对安全。

 

对于有出血风险的患者，目前针对慢性肝病相关的血小板下降有一些干预措施，如刺激血小板生成的药物白介素11，促血小板生成素及我们参与临床试验的阿伐曲泊帕等，另外通过脾切、脾栓等减少血小板的破坏也可使血小板增加。

 

小结：

 

总之，肝硬化患者同时存在出血和血栓形成的风险，应注意规避危险因素。肝硬化急性门静脉血栓和进展门静脉血栓均可以进行抗凝治疗。慢性肝病患者往往面临较多的侵入性操作，血小板减少除增加出血外，还可增加患者术后死亡风险。

 

血小板输注和补充新鲜血浆是当前预防出血的主要手段。阿伐曲泊帕等新药为择期侵入性操作的临床管理提供了新的选择。虽然凝血-抗凝血系统较为复杂，但血栓弹力图（TEG）为指导合理抗凝与促凝药物的应用提供了较可靠的手段。