天津市第三中心医院 消化（肝病）科刘磊
南开大学人民医院 消化科 韩涛
病例介绍
患者陈某某，男性，49岁，农民，河北省秦皇岛人。
因“皮肤、巩膜黄染20天”于2020.6.26入院。既往酗酒史10余年，每日半斤左右。否认肝炎、结核等病史，否认药物过敏史。
体格检查
T：36.4℃；P：87次/分；R：19次/分；BP：120/80 mmHg。发育正常，营养较差，神志清楚，自主体位，肝病面容，皮肤巩膜重度黄染，肝掌（+），蜘蛛痣（+），心肺（-），腹部膨隆，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肋下5 cm剑突下3 cm可及，质硬，脾肋下4 cm可及，质韧，移动性浊音（+），双下肢水肿（+）。
辅助检查
肝功能：ALT 85 U/L，AST 315 U/L，TBIL 560 μmol/L，DBIL 460.2 μmol/L，ALB 27.1 g/L ，r-GT 187 U/L，ALP108 U/L。
肾功能：BUN 26.71 mmol/L，Cr 277 μmol/L，UA 606 μmol/L，Na 137.8 mmol/L，K 3.38 mmol/L，Cl 93.1 mmol/L。
凝血常规：PT 17.8 sec，PTA 58%，INR 1.43。
血常规：WBC 5.66×109/L，N 67.8%，HGB 90 g/L，PLT 112×109/L。
腹水常规：（-）
肝炎标志：全部阴性。肝病自身抗体：全部阴性；呼吸道病毒及支原体抗体：全部阴性；PCT：2.42 ng/ml，CRP：124 μg/ml。
腹部彩超：考虑酒精性肝硬化、肝大、脾大、腹水，脐静脉重开，胆囊壁水肿、副脾。
初步诊断：1、酒精性肝硬化、腹水，Child Pugh C级；2、慢加急性肝衰竭；3、肾功能不全。
入院治疗
入院后给予保肝、退黄、提高胶体渗透压、调节肠道菌群、防治肠道细菌移位及抗感染等治疗；并启动人工肝支持治疗。后患者出现腹胀症状加重，无发热、腹痛及腹泻，无咳嗽、咳痰，无尿急、尿频、尿痛。
血常规：WBC 20.02×109/L，N 81.4%，HGB 88 g/L，PLT 106×109/L；腹水常规：比重1.06，李凡他蛋白15.0 g/L，细胞计数280×106/L，中性粒细胞百分数35%，淋巴细胞百分数63%，单核细胞百分数2%；胸CT未见异常；尿常规（-）；便常规（-）；G实验（-）；GM实验（-）；考虑患者并发原发性腹膜炎，升级抗生素为美罗培南治疗。
虽然经过积极内科综合治疗联合人工肝治疗，但是胆红素下降不理想，反而有上升趋势（见图1）。建议患者准备行肝移植治疗，但是由于经济原因及肝源问题，无法行肝移植治疗。故继续内科综合治疗联合人工肝治疗，总共进行12次人工肝治疗，后患者病情逐渐得到控制，病情好转出院，总住院天数47天。
图1. 人工肝治疗模式及总胆红素变化趋势
治疗体会
01 关于人工肝模式的选择问题
人工肝支持系统（Artificial liver support system, ALSS），简称人工肝，是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接[1]。目前临床上较为常见的模式有血浆置换、血液透析、血液滤过、血浆吸附以及它们之间的各种组合模式[2]。常常需要根据不同患者以及不同治疗阶段，按需进行个体化治疗模式的选择。该患者入院早期肝衰竭伴随肾功能不全同时合并感染，故采用PDF（血浆透析滤过）模式治疗，后出现感染加重，换用血浆置换联合血滤模式一方面改善肝、肾功能，另一方面清除大量炎症介质控制感染。后病情逐渐恢复，转变为高胆红素血症为主，则采用PE（血浆置换）联合DPMAS（双重血浆分子吸附系统）的治疗模式，最后至恢复期胆红素呈下降趋势，采用单独DPMAS模式治疗。
02 关于治疗频率的思考
肝衰竭发生时，体内会积聚大量的毒素及炎症细胞因子，这些炎症介质导致了全身炎症反应的发生，这些构成了慢加急性肝衰竭发生的理论基础[3]，故人工肝系统清除这些炎症介质在肝衰竭的治疗中显得极为重要。
非生物型人工肝治疗肝衰竭指南（2016年版）中指出：应注意非生物型人工肝治疗肝衰竭治疗操作的规范化，根据患者的病情决定治疗频率和次数，第一、二周每周2~5次，以后每周1~2次，每例患者平均3~5次[2]。1周2~3次的人工肝治疗有助于将胆红素维持在低水平，对肝衰竭患者进行人工肝治疗后，血浆的TNF-α、IL-1β都明显下降，表明人工肝治疗清除细胞因子的速度超过了机体自身产生的速度。
该患者入院后第二天我们就启动了人工肝治疗，最初采用每周2~3次的人工肝治疗频率，之后病情逐渐恢复，遂将人工肝治疗频次调整为每周1到2次，有效地控制了病情的进展。
03 关于肝移植时机的把握
对于慢加急性肝衰竭患者，既不能过早进行肝移植，浪费医疗资源，也不能延误病情，错失移植治疗机会。APASL、EASL等都提出了肝移植决策管理的路线图[4,5]，但是也不能过度依赖，还需要结合每个患者的具体情况进行精准抉择。
该患者按照APASL及EASL指南都符合肝移植指征，但是患者由于经济原因及肝源原因并未进行移植依然存活。结合患者具体情况考虑患者入院之初病情进展主要原因还是由于感染未得到控制所致，经过人工肝联合抗生素积极有效地控制感染（见图2）以及综合治疗，最终患者避免了肝移植。可以看出感染对于慢加急性肝衰竭的发生发展都有非常重要的意义。
图2. 人工肝治疗期间白细胞（WBC）变化趋势
我中心数据显示无论是首次感染还是发生二次感染，都会明显增加慢加急性肝衰竭患者的病死率[6]（见图3）。同时APASL最新版慢加急性肝衰竭指南中也指出，大约1/3的慢加急性肝衰竭患者在转往医疗中心之前已经存在感染，并且在发病第一周内迅速增加。器官功能障碍和器官功能衰竭在感染的患者当中发生率更高，并且伴随着短期内的高病死率[4]。
图3. 慢加急性肝衰竭（ACLF）发生首次感染及二次感染后预后情况
总之，人工肝治疗可以清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境。
人工肝介入时机重要、模式选择重要、治疗的频率同样重要。临床宜边评估边治疗、把握好移植时机，控制好感染等各种诱因及并发症，争取做到对患者个体化的精准治疗。
参考文献：
[1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊治指南(2018年版)[J]. 临床肝胆病杂志，2019，35(1): 38-44.
[2]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.非生物型人工肝治疗肝衰
竭指南（2016年版）[J].中华临床感染病杂志,2016,9(2):97-103.
[3]Clària J, Stauber RE, Coenraad MJ,et al.Systemic inflammation in decompensated cirrhosis: Characterization and role in acute-on-chronic liver failure[J].Hepatology, 2016;64:1249-64.
[4] Sarin SK, Choudhury A, Sharma MK,et,al.Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific association for the study of the liver (APASL): an update. Hepatol Int,2019; 13:
353-390.
[5] Gustot T, Fernandez J, Garcia E, et,al. Clinical Course of Acute-on-Chronic Liver Failure Syndrome and Effects on Prognosis. Hepatology,2015,Jul;62:243-52.
[6]Cai JJ, Wang K, Jiang HQ, et,al. Characteristics, Risk
Factors, and Adverse Outcomes of Hyperkalemia in Acute-on-Chronic Liver Failure Patients. Biomed Res Int, 2019,Feb,27;2019:6025726.
