编者按：肿瘤的转移复发犹如高悬在肝癌患者头顶的“达摩克利斯之剑”，是影响患者生存结局和康复进程的主要影响因素。因此，深入剖析肝癌转移复发的复杂机制一直被视为肝癌治疗领域的重大课题。在第四届肝病创新论坛上，本刊特别专访了复旦大学附属中山医院孙云帆教授。孙教授围绕肝癌转移复发的时空演进规律及其临床意义展开了深度解读。现将精彩内容整理如下，以飨读者。

《国际肝病》

请您简要介绍一下，您所在的樊嘉院士团队在肝癌转移复发机制研究当中有哪些最新的发现？

孙云帆教授： 我们在肝癌转移复发这个领域已经做了五、六年的系统研究，也获得了一些非常有意思的新发现。

第一，转移的启动时间是在肝癌原发肿瘤进展的早期阶段。也就是说原发肿瘤在生长过程中就已经启动转移，这个过程可能会一直伴随着原发肿瘤的生长，会持续很久。也有可能原发肿瘤切除以后，播散出去的肿瘤细胞处于休眠状态，根据文献报道，播散出去的这些肿瘤细胞其实最长可以休眠20年左右，最后在20年以后再复苏，形成转移性肿瘤。从这个角度来讲，转移不是一个晚期事件，不是临床分期上所认为的晚期疾病状态，它的启动其实是在肝癌发生的早期阶段。

第二，原发灶和复发灶，包括肝脏以外的转移病灶，它们之间的微环境是完全不同的。以肝内复发灶为例，尽管术后复发灶微环境中可观察到CD8+ T细胞浸润，但这些免疫细胞却呈现"消极怠工"的悖论状态：与原发灶中具有细胞毒活性的CD8+ T细胞不同，复发灶中的T细胞既缺乏细胞毒分子表达（如颗粒酶B、穿孔素），也未进入耗竭状态（PD-1/TIM-3等抑制性受体表达缺失）。这种非耗竭性失能状态，使得当前基于PD-1/PD-L1或CTLA-4通路的免疫检查点抑制剂难以发挥预期疗效，因为这类药物主要作用于已耗竭或趋向耗竭的T细胞群体。

肝癌的远处转移更呈现出器官特异性微环境异质性：血行转移灶（如肺、肾上腺）常表现为"免疫荒漠"，其基质中淋巴细胞浸润稀少，免疫激活信号缺失；淋巴结转移灶则呈现T细胞耗竭表型为主，伴随调节性T细胞（Tregs）和髓系抑制细胞（MDSCs）的富集；而腹膜种植转移灶具有独特的纤维包裹结构，形成物理屏障将免疫细胞阻隔在瘤体之外，呈现"免疫排斥"现象。这种空间分布和表型差异，决定了单一治疗模式难以应对不同转移灶的生物学特性。

基于上述发现，我们认为未来肝癌的免疫治疗需要建立"双精准"范式：其一，区分原发灶与复发灶的免疫状态差异，针对复发灶开发能逆转T细胞非耗竭性失能的新策略；其二，根据转移灶解剖位置和微环境特征实施个体化治疗。这种分层治疗理念，将推动肝癌进入系统生物学指导下的精准医学新时代，为不同临床场景下的患者提供定制化免疫干预方案。

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如您刚刚所讲，80%的肝癌转移播散启动于原发灶生长的早期阶段。在临床实践中，应如何依据该分子时间特征，进一步优化治疗时机和方案，以提高治疗效果，降低手术后转移复发风险？

孙云帆教授：现在的新辅助治疗是非常好的临床应用契合点，目前靶免组合新辅助治疗的大型III期研究，都在探索新辅助治疗在多大程度上能降低术后复发率，提高手术整体的疗效。

目前的中国肝癌诊疗规范建议早期肝癌首选手术切除。如果Ia期或Ib期患者，虽然临床分期上没有发现远处播散或肝内播散，但可能启动转移过程的开关已经打开了，肿瘤细胞可能已经往外播散，手术切除原发灶并不能解决播散出去的这些肿瘤细胞。对于指南当中首选切除的患者，如果在手术前加用1~2次或2~3次靶免治疗，一方面对原发肿瘤进行一次有效打击，另一方面系统清除体内肉眼影像学看不到的微转移灶，降低手术切除后肝内或肝脏外远端器官发生转移复发的风险，是新辅助治疗非常好的理论依据。

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在临床实践场景下，针对存在多原发病灶的肝癌患者群体，我们应如何基于该发现制定精准化的治疗决策方案？

孙云帆教授：十年前的研究即揭示：术前外周血循环肿瘤细胞（CTC）阳性的肝癌患者，即使接受根治性手术，其术后远处转移及肝内复发风险仍显著高于CTC阴性患者。这一发现与另一关键病理指标——微血管侵犯（MVI）共同构成肝癌预后评估的核心要素，后者作为《原发性肝癌诊疗指南》的强制报告项，要求病理诊断明确记录MVI存在与否及其浸润范围。

值得注意的是，肝癌转移潜能与肿瘤体积并不呈正相关。临床常见小肿瘤（直径＜3 cm）早期播散，而部分巨块型肝癌（＞10 cm）却未见转移，提示传统影像学对转移风险的评估存在局限。当前，需要我们整合液体活检（CTC/ctDNA）、单细胞测序及空间组学技术，系统解析肿瘤异质性，识别转移复发相关的生物学特征。针对此类高危患者，术后应强化综合治疗：联合靶向免疫辅助治疗（如仑伐替尼+帕博利珠单抗），局部介入（TACE/HAIC）及密切随访。而低危患者则可避免过度治疗，提升生活质量。

此外，肿瘤微环境特征对治疗选择具有决定性影响。免疫组化分析显示：肿瘤浸润CD8+ T细胞密度与PD-1抑制剂疗效呈正相关（CD8+ TILs＞5%者客观缓解率提升3倍），而免疫荒漠表型（CD8+ TILs＜1%）患者则需探索其他治疗路径（如免疫激动剂+放疗）。未来需开展前瞻性临床研究，建立基于多组学特征的个体化治疗决策模型，以精准匹配治疗强度与肿瘤生物学特性，在控制疾病的同时降低医疗负担。

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在临床工作中，对于已发生转移的肝癌患者，如何借助现有的检测技术精确判断其转移肿瘤的定植克隆模式？能否构建更为个性化的预后评估体系，并制定针对性的干预策略？

孙云帆教授：在肿瘤的临床研究与诊疗实践中，远端器官转移（如肺转移、腹膜后淋巴结转移及骨转移）的样本获取向来是一大难题。不过，肝脏复发样本的获取相对容易，且围绕此已开展了大量研究。研究发现，术后肝脏内复发在克隆进化方面呈现出两种模式。

其一为播散型复发。在这一模式下，原发瘤作为母瘤，会播散出肿瘤细胞，这些“种子”在肝脏内另一处扎根生长，形成第二个肿瘤，即原发瘤的子代，二者存在明确的亲子关系。尽管播散型复发肿瘤与原发瘤的肿瘤细胞微环境可能存在差异，但在生物学基因组特征方面，二者可能具有一定的相似性。

另一种复发模式则表现为，通过基因组测序发现，复发肿瘤与原发肿瘤在基因组上并无亲属关系。这类复发肿瘤属于从头生长的转移瘤，也可将其视为另一个原发瘤。只不过从时空顺序上看，它出现的时间晚于之前切除的原发瘤。实际上，它们是沿着完全不同的脉络生长出来的肿瘤。

对于上述两种肝癌肝内复发模式，相较于临床基础研究的深入程度，目前的临床诊疗仍显得较为粗放，存在巨大的提升空间，有必要将诊疗工作做得更加精细、精准。借助最新的组学技术手段，我们可以深入评估原发瘤与复发瘤之间的克隆进化关系以及微环境关系，进而制定更具针对性的治疗策略。对于远处转移的临床治疗，更需要将不同器官的转移肿瘤区别对待，逐一进行分析并制定个性化的治疗方案。

这无疑给临床诊断带来了更多挑战。为了获取更全面的信息，我们需要开展更多的活检工作，以了解肿瘤的基因信息以及微环境信息。例如，当肿瘤微环境处于免疫细胞“荒漠”状态时，使用PD-1抑制剂的治疗效果往往不佳。此时，我们可以考虑在免疫治疗的基础上，联合采用放疗等手段，促使免疫细胞浸润到肿瘤组织中。或者，通过细胞治疗的方式，为患者输注更多有活性的T细胞，以此改善T细胞的浸润情况，优化局部抗肿瘤免疫微环境。这将是未来临床研究和治疗努力的重要方向。

随着免疫治疗、靶向治疗以及最新ADC药物在临床上的广泛应用，许多晚期肝癌患者的生存期得到了显著延长。然而，肿瘤耐药等问题依然如影随形，给药物研究和临床诊疗带来了更大的挑战。当患者在不同阶段的治疗药物均已使用过的情况下，仍然顽强存活，且有着强烈的生存欲望。此时，医生面临着一个亟待解决的问题：如何为这些患者提供更有效的治疗方案，延长他们的生存时间，同时改善他们的生活质量？这需要我们多个学科领域的专家携手合作，共同攻克这一难题。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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