编者按

近日，欧洲肝病研究学会（EASL）年会在荷兰阿姆斯特丹圆满落幕。EASL会议期间，中国香港大学司徒伟基教授团队多项研究成果以口头报告及壁报形式亮相，展现了其在肝病领域的多元探索。本刊记者奔赴现场，特邀其团队成员围绕入选研究进行了专访。席间，他们以圆桌讨论形式深度互动，从基础研究中外泌体、Th17细胞的靶点发现，到临床AI病理诊断、TKI药物疗效的病因学差异分析，充分展现了跨学科研究的转化潜力，为肝病精准诊疗及公共卫生策略提供了重要启示。

《国际肝病》

您的研究发现抗病毒治疗（AVT）后，CHB患者的CD56+ CD8+T细胞比例降低，但NK受体（NKR）表达仍高于未治疗组。能否请您介绍一下这项研究的设计以及此次研究发现的重要意义？

麦龙儿医生：本研究主要揭示了两个关键发现。第一，丙氨酸氨基转移酶（ALT）并非反映肝内炎症程度的准确指标。接受AVT治疗的患者，即便ALT已恢复正常，其CD8+T细胞及NK细胞的受体表达仍存在异常。这表明，即使肝功能指标看似正常，肝内免疫细胞的激活状态并未完全消除，提示我们不能仅凭ALT水平判断肝脏炎症的实际情况。

其次，部分T细胞的功能与常规T细胞存在差异，这类具有先天免疫特征的T细胞（先天样T细胞）会表达NKR。研究发现，不同表型的CD8+T细胞具有不同的生物学意义：部分细胞可能参与病毒控制，而另一些细胞则可能仅介导炎症反应，与病毒清除无直接关联。这一发现有助于深入理解CHB患者免疫应答的复杂性，为区分免疫细胞的功能亚群、精准评估病情及优化治疗策略提供了新视角。

司徒伟基教授：您认为随着用药时间延长，整体情况会发生改变，还是会持续保持现状？

麦龙儿医生：我认为存在改变的可能性。研究发现，HBV DNA与CD8+T细胞受体的表达似乎无显著相关性，因此即便长时间用药，HBV DNA水平的变化可能未必直接影响这类免疫细胞的状态。我们推测，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）与CD8+T细胞介导的炎症反应之间可能存在更直接的关联。若通过长期用药进一步降低HBsAg水平，理论上有可能对免疫细胞的功能状态产生调控作用，使免疫细胞的反应发生改变。

《国际肝病》

您开发的联合模型（基线+纵向数据）预测HBsAg清除的AUC高达0.91，但敏感性仅53%。这一联合模型对临床决策有何实际指导意义？

许允轩医生：这是我们研究的一个重点。事实上，HBsAg清除在CHB患者中属于罕见事件，每年自然清除率仅约1%。在我们纳入的4000多例患者中，最终仅有12%~13%的患者实现HBsAg清除。因此，模型展现出的高特异性符合预期——这与HBsAg清除的低发生率密切相关。

在临床实际应用中，该模型具有重要的指导价值。虽然模型的敏感性仅为53%，但它的主要作用并非在于筛查出所有可能实现HBsAg清除的患者，而是帮助我们精准地筛选出那些最有可能从新型药物治疗中获益的患者，以及确定哪些患者可以继续观察而无需立即进行干预。

《国际肝病》

针对siRNA治疗后长期随访的患者，研究观察到低HBsAg组的Treg细胞频率和免疫检查点分子表达显著降低。请问这项研究的设计如何控制基线变量（如年龄、HBeAg状态）？这一结果是否意味着长期病毒抑制可逆转免疫耗竭？这些发现对未来追求慢性乙肝“功能性治愈”的药物研发有何指导意义？

麦龙儿医生：本研究的核心是对比接受siRNA治疗后，HBsAg高水平与低水平患者的免疫耗竭差异。我们观察到，低HBsAg水平患者的免疫耗竭程度显著低于高HBsAg水平患者，首次证实HBsAg水平与免疫耗竭存在线性相关关系。尽管无法证明免疫耗竭的改善直接导致HBsAg下降，但两者的关联性具有重要意义。

在研究设计中，我们通过统计学匹配方法控制基线变量：选取低HBsAg组与高HBsAg组患者时，确保两组的年龄、肝脏炎症程度（如ALT水平）及HBeAg状态（阳性/阴性）保持一致，以排除这些混杂因素对免疫指标的影响。

许多研究已经开始关注免疫耗竭相关生物标志物的表达，以评估药物是否能够促进免疫功能的恢复。免疫检查点分子表达水平是一个关键的生物标志物，可以帮助我们判断患者对药物的反应，以及药物是否能够实现长期持续地抑制HBsAg。

司徒伟基教授：siRNA的半衰期较长，因此具有较持久的抑制效果。但未来临床应用中，siRNA可能无需长期给药。您认为免疫耗竭状态是否会在停药后发生逆转？

麦龙儿医生：我认为这种可能性不大。在本研究中，患者仅接受了大约3-4个月的siRNA治疗，然而在随后长达6年的随访中，我们仍观察到HBsAg持续处于抑制状态。由此可见，siRNA治疗后的HBsAg抑制效果能够长期维持，与siRNA的半衰期并无直接关联。因此，我相信这种免疫耗竭状态不会随时间逐渐减轻。

《国际肝病》

您的研究验证了WHO 2024年将糖尿病列为慢乙肝抗病毒治疗推荐人群的建议，发现糖尿病患者即使HBV DNA＜2000 IU/mL或非晚期肝纤维化，HCC风险仍显著增加。这一结果是否提示HBV与糖尿病的协同致癌机制？为何年轻患者接受抗病毒治疗的肝癌风险降幅更显著？

许允轩医生：此次会议期间探讨这项研究恰逢其时。当前，欧洲及美国肝病学会即将发布新的指南，而我们的研究旨在剖析WHO指南的独特之处，尤其是其对糖尿病患者这一特殊群体的关注。鉴于现有其他指南尚未涵盖这一方面，我们的研究具有重要的补充价值。

我们团队既往研究已发现，CHB合并糖尿病患者的HCC风险显著升高。本次研究进一步通过分层分析不同风险群组，明确了抗病毒治疗对降低该类人群HCC风险的临床价值，尤其在年轻糖尿病合并CHB患者中，早期治疗的获益更为显著。尽管具体机制尚未完全阐明，推测可能与年轻糖尿病患者的体重、糖尿病控制情况等因素有关。早期启动抗病毒治疗或许会对乙肝的进程产生不同的影响，进而可能对患者长期HCC风险产生积极的改变。未来，我们计划进一步深入研究这些潜在因素，以期为优化治疗策略提供更有力的依据。

司徒伟基教授：为何糖尿病与乙肝存在关联？

许允轩医生：我们多项研究显示，糖尿病可能经多途径影响肝脏疾病进展。糖尿病常合并脂肪肝，增加肝癌风险；还可能因免疫系统功能改变以及身体其他方面的变化，如体重增加和代谢紊乱等，影响慢性感染进程。

司徒伟基教授：这是一个关键原则，在现实临床场景中，患者往往合并多种疾病，这些疾病相互关联、影响。即使慢乙肝与糖尿病无直接关联，但糖尿病本身会增加肝癌及肝脏失代偿风险，因此将糖尿病纳入慢乙肝管理范畴具有重要意义。

《国际肝病》

针对高风险的在押人群，团队建立了“筛查-诊断-治疗”一体化模型。能否分享在监狱环境中实施快速检测遇到的的挑战？100%治疗意愿和SVR12率的结果，对消除丙肝的“微消除”策略有何推广价值？HCV感染者中70.6%有纹身且25%有注射吸毒史，是否提示需要针对性筛查策略？该模式能否推广至其他高感染风险但医疗资源有限的群体？

麦龙儿医生：实施快速检测的主要挑战集中在前期协调环节。我们需要统筹惩教署、医院药房、研究团队等多部门协作，建立跨机构的沟通机制。得益于香港现有医疗体系对在押人员健康管理的重视，在押人员通常有较为完整的健康记录，且监狱工作人员与医疗团队配合紧密，入组后的检测与治疗流程推进顺利。因此，前期的跨部门资源整合是最大难点，而一旦体系搭建完成，执行效率显著提升。

高治愈率在意料之中，DAA药物本身疗效显著。关键问题在于如何有效发现感染者。

关于风险因素，我们发现许多HCV感染者有纹身，但出乎意料的是，仅有四分之一的患者有注射吸毒史，这可能是因为在监狱环境中，他们不敢如实报告过往病史，存在报告偏倚。这表明我们不能仅针对具有明显风险因素的人群进行筛查。如果某一群体本身处于高风险环境中，就应为其提供检测和治疗服务，无论他们是否表现出明显风险特征。

关于推广至其他高风险人群。在香港，除在押人员外，政府已在开展其他相关工作。我们很高兴看到特区政府认可我们的模式，并计划将其推广至其他监狱。

司徒伟基教授：麦医生提到，大家早已知晓监狱人群中既往吸毒及感染丙肝的比例较高。但关键在于，若要实现丙肝消除，必须覆盖所有可能感染的人群，包括在押人员。我们需要确保患者不会因身处监狱或感染丙肝而受到歧视，这样才能真正实现病毒性肝炎的消除。

许允轩医生：目前有一些新研究在探索人工智能于肝癌病理诊断的应用，能否分享一下您的工作及研究方向？

缪研(博士生)：我此次展示的工作主要是我博士研究初期的成果，主要关注如何利用AI模型减轻医生在病理诊断方面的负担。鉴于目前有许多开源AI模型可供选择，我们通过香港玛丽医院的肝癌患者数据进行实验，覆盖了轻量级模型到参数达数亿的大型模型。

我们发现，模型的规模与诊断准确率之间存在一定的关系。随着模型参数数量的增加，诊断准确率会相应提高，但当模型参数增加到一定程度时，准确率的提升会出现边际效应递减现象。例如，将模型参数从3亿增加到6亿，可能仅能提升1%的AUC，这无疑会增加训练时间和GPU资源的消耗。

因此，在实际应用中，我们需要在模型性能和资源消耗之间找到平衡。在某些情况下，选择参数适量的模型，如3亿参数的模型，可能更为合适。因为它们能够在保证诊断性能的同时，降低对训练时间和GPU资源的要求。

许允轩医生：我们开展了一项研究，聚焦于接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的肝癌患者，旨在探讨不同肝病背景对他们治疗效果的影响。您能为我们介绍一下这项研究吗？

司徒伟基教授：这项研究由博士生李璐基于香港医管局大数据开展，旨在探讨香港地区肝癌患者接受口服TKI药物治疗，如索拉非尼、仑伐替尼，基线特征对治疗反应的影响。通过对数千例肝癌患者的长期随访，我们发现，与非病毒性肝炎相关的肝癌相比，病毒性肝炎相关的肝癌患者对TKI药物的反应较差。尤其是对于使用新一代TKI药物仑伐替尼的患者，非病毒性肝炎相关的肝癌患者的预期寿命平均延长了两个月。这表明，在未来的肝癌新药研发中，必须考虑肝癌的病因，因为不同的病因可能会显著影响药物的选择和治疗效果。

许允轩医生：能否请您介绍一项关于乙型肝炎外泌体的研究？

司徒伟基教授：外泌体研究在基础研究领域非常热门。对于慢性乙肝，我们已经知道在发病过程中，外泌体中不仅含有相关病毒，还含有一些编码RNA。因此，开展乙肝外泌体研究意义重大，有望通过该研究发现新的治疗靶点，进而研发出针对乙肝的新药。

我们的一位博士生赵梦对外泌体进行了相关研究。她提取了乙肝患者血液中的外泌体，并进行了蛋白质组学和RNA分析。研究发现，某些蛋白靶点在外泌体中可能对乙肝患者实现功能性治愈产生影响。

此外，我们还开展了免疫反应研究，发现Th17细胞在乙型肝炎功能性治愈中也发挥重要作用。目前该研究已取得阶段性成果，我们将继续推进，有望为乙肝功能性治愈发现新的靶点。

《国际肝病》

在完成这些研究的过程中，最令您印象深刻或意外的发现是什么？另外，请您和我们分享一下本次参会的感想和收获？

麦龙儿医生：最令我印象深刻的是，临床诊疗中对患者的观察往往能成为研究灵感的源头。当通过研究找到答案、解答临床困惑时，这种成就感尤为强烈。本次参会的深刻感受是，会议焦点正逐渐向脂肪肝、自身免疫性肝病等非病毒性肝病倾斜，而对病毒性肝炎的关注度似乎不如以前。但我们不能忽视病毒性肝炎对患者的重大影响。总体而言，公共卫生领域的重要性不言而喻，公共卫生政策的导向直接影响研究资源的分配。

许允轩医生：本次会议展现了肝病领域新药研发的蓬勃态势，发展速度之快令人瞩目。乙型肝炎作为会议的重要主题之一备受关注，毕竟在香港和大陆，这是非常普遍的疾病。除乙肝外，自身免疫性肝炎等罕见肝病的药物研发也在加速，体现了肝病研究的多元化发展。此外，会议期间即将公布的欧洲肝病新指南，这将对临床实践产生重大影响，我们对此充满期待。

司徒伟基教授：我感到非常欣慰。无论是麦医生还是许医生，他们都能够独立完成研究，并在国际会议上发表成果，这表明他们已经成长为能够独当一面的研究者。此外，我们团队的几位博士生在攻读博士期间便有机会在国际舞台展示他们的研究成果，这些成果对肝病的诊疗具有潜在影响。看到年轻一代在国际舞台上崭露头角，我深感自豪。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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