编者按：慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）是独立于失代偿期肝硬化和急性肝衰竭的高病死率的临床综合征，是发生在慢性肝病基础上的急性打击。短期病死率高，是造成慢性肝病患者死亡的主要原因之一。ACLF不仅是临床最常见的肝衰竭类型之一，也因其复杂的发病机制与异质性，成为当前国际研究最为集中、学术争议最为突出的肝衰竭类型。在世界范围内关于ACLF的定义众多但不尽相同，导致研究数据的可比性受到限制，也在一定程度上增加了临床诊治的困难。近期，上海交通大学医学院附属仁济医院李海教授系统阐述了东西方在ACLF定义、发病机制及治疗策略等方面的差异，并分享了其团队在早期预警模型和转化研究方面的突破性进展。本刊特整理报告核心内容，为临床实践提供参考。

东西方ACLF定义与诊断标准的分歧

东西方在ACLF诊断上存在显著差异，这种分歧源于研究人群的不同选择。西方研究主要聚焦于肝硬化急性失代偿（AD）患者，采用EASL-CLIF标准，强调多器官衰竭的诊断价值。相比之下，东方标准（中国、COSSH、APASL）同时纳入肝硬化AD和肝纤维化伴急性肝损伤患者，更关注肝脏本身的功能衰竭。无论中国的诊断标准设定总胆红素＞12 mg/dL且INR＞1.5，还是APASL标准则采用相对宽松的胆红素阈值（＞5 mg/dL）但要求合并肝性脑病或腹水均按是否达到肝衰竭为ACLF诊断标准。李海教授团队通过CATCH-LIFE大型多中心研究证实，这种人群选择的差异导致东西方ACLF患者在临床特征和预后上表现出明显的异质性。

发病机制的病理学差异

东西方在ACLF患者病理特征方面存在显著差异。西方酒精性ACLF主要表现为假小叶再生结节伴桥接纤维化，常见胆管淤积和缺血型肝坏死，对是否存在大块肝坏死没有明确要求。而东方HBV相关ACLF则以亚大块肝坏死（SMHN）为特征，肝细胞坏死范围可达15%-90%，这种差异在2015年李海教授团队发表于Journal of Hepatology的研究中得到充分证实。

深入机制研究表明，尽管系统性高炎症因子反应是ACLF共同病理生理特征，但东西方ACLF遵循的发病机制假说仍有差异。西方提出的“PIRO”机制强调肝硬化基础（Precipitants）、细菌感染/酗酒打击（Injury）、全身炎症风暴（Response）和器官衰竭（Organ Failure）的四阶段进程。而东方（HBV）因病理上有明确的亚大块坏死病理特征的发现，在PIRO基础上增加了N（necrosis），即“PINRO”机制。特别突出了大块肝坏死（Necrosis）这一关键环节，认为这是HBV相关ACLF区别于其他类型的重要特征。

诱因研究也显示出明显的地域差异，欧洲PREDICT研究显示西方61%ACLF由细菌感染诱发，而CATCH-LIFE队列则证实东方62%病例与HBV再激活、高病毒载量或重叠感染相关。李海教授团队建立了整合病毒载量、胆红素、INR和粒淋比等指标的预警模型，该模型对28天内ACLF进展的预测效能显著优于西方标准（AUC：0.85 vs. 0.72），为早期干预提供了重要工具。

治疗策略的差异

在临床治疗策略上，东西方形成了各具特色的实践模式。诱因管理方面，西方以抗感染和戒酒治疗为主，而东方则更强调抗病毒治疗（针对HBV再激活）和免疫调节（针对高炎症反应）的综合干预。人工肝支持技术的应用也存在明显分歧，亚洲国家普遍采用血浆置换技术，每次治疗需要2000 mL血浆，但这种疗法缺乏严格的Ⅲ期临床证据支持；西方国家则主要致力于生物人工肝的研发，遗憾的是所有Ⅲ期临床试验均未能达到主要终点。

肝移植评估体系的差异尤为突出，西方普遍采用MELD-Na评分系统，但这种评分方法往往会低估ACLF-3级患者的紧急程度；东方医疗中心则倾向于结合AARC评分，对ACLF-2级合并ICU治疗的患者给予更高的移植优先级。李海教授特别指出，肝硬化AD向ACLF转化的“黄金窗口期”是干预的关键时段，但现有的西方CLIF-AD评分对东方人群的预警效能有限，亟需开发更精准的早期诊断工具来指导临床决策。

转化研究：从代谢组学到临床检测

在器官衰竭发生前早期诊断（预警）和精准预后预测对于改善ACLF患者的临床预后至关重要。早期ACLF（早期指ACLF发病进展至发生器官衰竭的前4周内）与经治疗后可快速缓解的慢性肝病急性加重患者（如慢性肝病的急性肝损伤、出现急性失代偿的肝硬化非ACLF患者）具有相似的临床表现，无法有效鉴别。李海教授团队课题组的原创性研究论文“Metabolic biomarkers significantly enhance the prediction of HBV- related acute- on- chronic liver failure prognosis”利用源于大型多中心前瞻性研究（CATCH-LIFE队列）于入院时采集的1024份慢性乙肝急性加重（包括367例ACLF和657例非ACLF患者）的血浆标本进行代谢组学分析。样本随机分为相等的两半分别作为发现集和验证集，并通过机器学习等统计分析方法明确与ACLF组90天内死亡和非ACLF组28天内进展为ACLF相关的代谢物，且在验证集中评估。研究发现，ACLF显著改变了患者的血浆代谢组，特别是在膜脂代谢、类固醇激素、氧化应激途径和能量代谢方面。

通过代谢通路研究发现在ACLF患者存在七方面的发病机制：组织与细胞的严重损伤；明显增加的高炎症反应和氧化应激；氨基酸分解、脂类合成以及脂肪酸代谢明显异常影响线粒体等细胞器的细胞能量；激素水平的明显紊乱；胆红素清除明显异常；胆汁酸重吸收明显紊乱；肠道微生物的明显异常。

研究发现，ACLF组和（或）非ACLF组中，大量代谢物与90天内死亡显著相关。研究者建立了用于预测ACLF 90天死亡（发现集AUC：0.87；验证集AUC：0.83）和预警非ACLF进展为ACLF（发现集AUC：0.94；验证集AUC：0.88）的模型。为了将该发现转化用于实际临床检测，进一步通过液相色谱-质谱法（LCMS）开发了靶向测定方法。研究者基于新的代谢生物标志物建立了乙型肝炎肝衰竭（HBV-ACLF）预后及预警方法，其准确性高于现有方法。相关成果作为封面文章发表于Journal of Hepatology（IF=25.6）。

基于此研究建立的预测模型，团队与相关方完成IVD试剂盒与第三方检测技术的转化，并于2024年3月完成备案。该检测系统可有效筛选极早期ACLF高危人群，为临床干预提供关键时间窗（图1）。

图1. 筛选极早期ACLF高危人群及管理流程

（引自讲者会议幻灯）

总结与展望

东西方在ACLF认知和管理上的差异，反映了疾病病因学和病理机制的复杂性。这种差异提示未来药物研发需要开展东西方人群分层临床试验，以避免评估体系差异导致的疗效误判。李海教授团队的转化研究为ACLF早期预警提供了创新工具，其临床应用将有望改变当前以晚期干预为主的诊疗模式。随着精准医学的发展，基于东西方人群特征的个体化诊疗策略将成为改善ACLF预后的关键方向。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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