编者按

代谢相关脂肪性肝炎（MASH）作为代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的进展阶段，以坏死性炎症、加速性纤维化为特征，是全球范围内日益严峻的公共卫生挑战。MASH的发病率仍在持续上升，而目前针对其核心病理特征——肝纤维化的有效治疗手段极为有限。近期发表于Journal of Hepatology的一项研究揭示了线粒体蛋白酶LONP1通过调控乳清酸（OA）代谢参与MASH诱导肝纤维化的全新机制，为开发靶向治疗策略提供了重要理论依据。

文章重要图表摘要

线粒体作为细胞能量代谢的核心，其功能稳态与肝脏健康密切相关。LONP1作为一种进化保守的线粒体ATP依赖蛋白酶，通过降解受损或氧化的线粒体蛋白维持线粒体蛋白稳态，在细胞生长、发育和衰老中发挥关键作用。该研究首次发现，在MASH患者和西方饮食（WD）诱导的MASH小鼠模型中，肝细胞的LONP1表达显著降低，且这一变化与肝纤维化程度密切相关。

对MASH患者肝组织的分析显示，LONP1的mRNA水平与纤维化相关基因（如ACTA2、COL1A1、TIMP1）的表达呈显著负相关（r=-0.6654，P＜0.0001），且与NAFLD活动度评分（NAS）和纤维化评分亦呈负相关（图1A、B）。在WD喂养28周的小鼠中，肝组织LONP1的mRNA和蛋白水平较正常饮食组下降约40%，同时伴随α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达升高和胶原沉积增加，提示HSC的激活和纤维化进展（图1G-I）。

进一步研究发现，这种LONP1的表达降低具有细胞特异性。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，在肝纤维化患者的肝细胞中，LONP1和另一种线粒体蛋白酶CLPP的表达显著低于健康对照，而在其他肝实质细胞中未观察到类似变化（图1J-M）。

图1. MASH患者和小鼠肝细胞中LONP1表达降低?

（源自文献）

为探究LONP1下调如何驱动肝纤维化，研究团队构建了肝细胞特异性LONP1敲除（CKO）小鼠模型。结果显示，6周龄CKO小鼠的肝体比显著升高，血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和总胆汁酸（TBA）水平分别较野生型（WT）小鼠升高1.8倍、2.1倍和1.5倍，提示肝细胞损伤加剧（图2C）。组织学分析发现，CKO小鼠肝组织出现明显脂质蓄积和胶原沉积，纤维化相关基因COL1A1、TGF-β1的mRNA水平上调2~3倍（图2E、I）。

图2. 肝细胞特异性LONP1缺失导致小鼠肝纤维化

（源自文献）

代谢组学分析揭示了这一现象的潜在机制：CKO小鼠肝组织中690种代谢物的水平发生显著变化，其中OA的升高最为显著（图3）。OA是嘧啶合成的关键中间产物，由二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）催化生成。研究发现，CKO小鼠肝中DHODH蛋白水平升高2.3倍，而其mRNA水平无显著变化（图4D、E），提示LONP1可能通过调控DHODH的蛋白稳定性影响OA代谢。

图3. CKO小鼠肝脏中六种最显著升高的代谢物浓度

（源自文献）

一系列分子实验证实了这一猜想：免疫共沉淀和GST pulldown实验显示，LONP1可通过N端结构域和蛋白酶结构域与DHODH直接结合；体外蛋白酶实验表明，LONP1以ATP依赖的方式降解DHODH，当ATP浓度为40μM时，DHODH的降解效率提升约3倍（图4K、L）。

图4. DHODH是LONP1的底物并通过LONP1发生降解

（源自文献）

肝星状细胞（HSCs）的激活是肝纤维化的核心事件，而代谢物作为细胞间通讯的“信号分子”，在这一过程中发挥重要作用。该研究发现，OA是连接肝细胞与HSCs的关键代谢媒介。

体外实验显示，OA可剂量依赖性促进人HSC细胞系LX-2的增殖，当OA浓度为32μM时，EdU阳性细胞比例较对照组升高2.1倍（图5A、B）。同时，OA处理可使原代小鼠HSCs中α-SMA的表达上调1.8倍，且增强其对TGF-β1的响应（图5C-F）。机制上，OA通过促进激活转录因子3（ATF3）的核定位增强其转录活性，而ATF3可直接结合ACTA2、COL1A1等纤维化基因的启动子，驱动其表达（图6D、E）。敲除ATF3可完全阻断OA诱导的HSC激活，证实ATF3是OA作用的关键下游分子（图6F-H）。

图5. OA促进HSC活化与增殖

（源自文献）

图6. OA通过ATF3依赖性机制促进HSC活化?

（源自文献）

体内实验进一步验证了这一通路：在高脂饮食（HFD）联合CCl4诱导的MASH模型中，补充5% OA可使小鼠肝组织中α-SMA的表达上调2.3倍，胶原沉积面积增加1.7倍。而来自LONP1缺陷肝细胞的条件培养基（CM）中OA水平升高35%，可显著促进HSCs的增殖和激活，这一效应可被OA中和抗体逆转（图5G-L）。这些结果揭示了肝细胞通过分泌OA调控HSC功能的全新机制。

基于上述机制，研究团队探索了靶向调控LONP1-OA通路的治疗价值。在HFD诱导的MASH小鼠中，通过腺相关病毒（AAV）过表达肝细胞LONP1可使肝组织DHODH水平降低40%，OA水平下降52%，同时纤维化相关基因的mRNA水平下调30%~50%，胶原沉积显著减少。

药理学干预同样显示出良好效果：LONP1激活剂84-B10处理可使蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的纤维化小鼠肝组织LONP1表达升高1.6倍，OA水平降低45%，HSC激活受到显著抑制；而DHODH抑制剂brequinar（BRQ）可使WD喂养小鼠的血清和肝OA水平分别降低42%和38%，纤维化程度减轻约50%，且对肝细胞脂质蓄积无显著影响。

临床转化价值方面，MASH患者的血清和肝组织OA水平显著升高，其中纤维化患者的血清OA水平达（85.6±12.3）nmol/L，较健康对照升高3.2倍，且与纤维化评分呈显著正相关（r=0.5808，P＜0.0001）。这提示OA可能作为MASH肝纤维化的潜在生物标志物，而靶向LONP1激活或OA抑制的策略有望成为临床治疗的新方向。

小 结

该研究首次揭示了LONP1通过调控DHODH-OA-ATF3通路影响MASH肝纤维化的分子机制，建立了线粒体蛋白酶-代谢物-细胞通讯的全新调控网络。临床数据证实，LONP1表达降低和OA水平升高是MASH肝纤维化的重要特征，为疾病的早期诊断和靶向治疗提供了双重靶点。

未来研究可进一步探索LONP1表达调控的上游机制，以及OA在其他代谢性肝病中的作用。同时，LONP1激活剂和DHODH抑制剂的临床转化需要关注其肝脏特异性和长期安全性，为MASH肝纤维化的精准治疗开辟新途径。

参考文献：Xu D, Zhang Z, Zhu Z, et al. Decreased LONP1 expression exacerbates MASH-induced liver fibrosis via elevated orotic acid levels. J Hepatol. Published online August 8, 2025. doi:10.1016/j.jhep.2025.07.013

（来源：《国际肝病》编辑部）

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