国际肝病 发表时间：2025/9/4 18:02:10
编者按：随着全球肥胖流行及饮食、生活方式的改变，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，影响超过30%的亚洲及全球人口。MASLD可逐步进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化、肝硬化，最终诱发肝细胞癌（HCC），且流行病学预测显示其疾病负担将在未来持续攀升。传统上，MASLD与酒精性肝病（ALD）被视为独立疾病，但新证据显示饮酒与MASLD存在显著交互作用。近日，中国香港大学司徒伟基（Wai-Kay Seto）教授团队与南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授团队发表于Alimentary Pharmacology & Therapeutics杂志的一项研究，系统阐明了饮酒对MASLD进展的多维度影响，重点分析了其潜在病理生理机制、临床意义及风险分层面临的挑战。
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研究者对截至2025年6月30日关于酒精摄入与MASLD中代谢功能障碍相互作用的流行病学和机制研究进行了叙述性综述。
全球饮酒人群超20亿，每年因酒精相关疾病死亡260万人，其中肝病是酒精相关疾病负担最高的类别。美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所数据显示，酒精导致约50%的肝硬化相关死亡，而MASLD患者中饮酒现象普遍存在，且地域差异显著。
一项国际队列研究（n=2 227）显示，9%的MASLD患者存在低剂量饮酒（5-9杯/周），14%存在中度饮酒（女性10-13杯/周，男性10-20杯/周）。一项西班牙-美国联合研究发现33%的MASLD患者有饮酒史；美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据显示27.3%的NAFLD（旧称）患者存在中度饮酒（0.5-1.5杯/天）；英国研究则报道85%的MASLD患者有饮酒史。
上述差异与文化、法规、遗传、社会经济及医疗因素相关，核心原因是各国“标准饮酒单位”定义不一。世界卫生组织（WHO）将1标准杯定义为含10g纯酒精，建议男女每日不超过2标准杯（20 g）；《美国居民膳食指南（2020—2025）》将1标准杯定义为含14 g纯酒精，建议男性每日≤2杯、女性≤1杯；《中国居民膳食指南（2022）》建议成人每日酒精摄入≤15 g，不分性别。
这种定义差异导致MASLD患者饮酒负担的跨区域比较困难，凸显全球统一饮酒评估标准的必要性。
饮酒通过多途径协同加剧MASLD进展，涵盖直接细胞损伤、代谢紊乱、炎症激活及遗传/性别调控等层面，具体机制如下：
乙醇在肝脏代谢过程中（主要通过酒精脱氢酶、细胞色素P450 2E1）产生乙醛，二者均具有直接细胞毒性：乙醛蓄积可导致肝细胞蛋白质交联、DNA损伤，诱发凋亡或坏死；代谢过程伴随活性氧（ROS）大量生成，打破氧化-抗氧化平衡，引发线粒体功能障碍（如ATP生成减少、线粒体膜电位下降）及内质网应激，进一步加重肝细胞损伤。此外，酒精代谢过程中氧化还原平衡的改变可能激活下游信号通路，加剧肝损伤；尽管其确切机制需要进一步研究。
除了其直接的细胞毒性作用外，酒精还通过促进脂肪生成和抑制脂肪酸氧化来破坏脂质代谢，导致肝脏脂肪变性。此外，酒精对肠道微生物组和肠道通透性有影响，促进细菌产物易位至肝脏，进而引发免疫反应并促进肝脏炎症和损伤。
一项对英国生物银行414 209例人群的研究显示，PNPLA3 I148M变异与过量饮酒、肥胖协同增加肝硬化、HCC及肝病相关死亡风险；此外，含12个基因变异的多基因风险评分与饮酒、肥胖存在交互作用，高遗传风险人群即使中度饮酒，肝硬化风险也显著低于过量饮酒者。
女性对酒精的肝毒性更敏感，原因包括：①酒精脱氢酶活性较低，导致乙醇代谢缓慢；②雌激素受体-α（ER-α）与PNPLA3 I148M变异交互作用，上调PNPLA3表达，促进HSCs脂质蓄积与纤维化；③女性体内脂肪比例较高，乙醇分布容积小，血药浓度更高。
图1. MASLD饮酒和代谢的致病机制
（源自文献）
饮酒与MASLD进展呈显著剂量依赖性，且近年研究质疑“轻度饮酒安全”的传统观点。
中低剂量饮酒的风险：Marti-Aguado等纳入西班牙ETHON队列与美国NHANES队列的研究显示，中低剂量饮酒（女性100-130 g/周，男性100-200 g/周）与MetALD患者的肝纤维化风险相当，可独立加速MASLD进展。
肝硬化风险：一项纳入2 629 272例参与者、5 505例肝硬化病例的meta分析显示，每日饮酒1标准杯（约10-14 g纯酒精）者的肝硬化风险显著高于长期不饮酒者，且风险随饮酒量增加而升高；作者前期研究也证实，MASLD患者肝纤维化严重程度与每周饮酒量呈正相关；
HCC风险：Aberg等纳入8 345例患者的队列研究发现，即使每日饮酒＜20 g，也会增加晚期肝病与HCC风险；Kimura等针对日本NAFLD患者的研究进一步证实，轻度饮酒（＜20g/天）是晚期纤维化患者发生HCC的危险因素；Jarvis等的系统综述则明确，任何剂量饮酒（即使低于传统安全阈值）均与MASLD患者不良肝结局相关，支持“完全戒酒”的建议。
值得注意的是，饮酒模式显著影响风险。每日饮酒者比间断饮酒者的肝硬化风险高68%，而餐时饮酒可降低风险。葡萄酒可能比啤酒/烈酒具有相对保护作用，“J型风险曲线”仅在葡萄酒饮者中出现。
乙醇是高能量物质（约7kcal/g，仅次于脂肪），其代谢产生的热量易转化为脂肪储存，尤其增加内脏脂肪堆积；通过降低脂肪组织脂解酶活性，抑制脂肪分解；还可增强食欲，导致过量进食。
短期中度饮酒可提高胰岛素敏感性，降低血糖；但含高碳水化合物的酒类（如甜葡萄酒、啤酒）可导致血糖骤升，引发血糖波动，而血糖波动患者的糖尿病慢性并发症风险显著高于持续高血糖患者。
大量饮酒与糖尿病
饮酒对血压的影响分为短期与长期，且呈剂量依赖性。
短期效应：2020年Cochrane系统综述显示，低剂量饮酒（＜14 g）6小时内血压无显著变化；中度饮酒（14-28 g）短暂降低收缩压与舒张压；高剂量饮酒（＞30 g）先短暂降压，13小时后出现延迟性升压（收缩压+3.7 mmHg，舒张压+2.4 mmHg）。
长期效应：纵向研究显示，男性每日饮酒≥10 g时，高血压风险增加14%（女性因样本量不足未达统计学显著性）；一项纳入23项研究的meta分析进一步证实，每日饮酒≥12 g与高血压风险呈近线性正相关。
饮酒对血脂的影响存在矛盾。中度饮酒可升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），且通过增加脂蛋白脂酶（LPL）活性降低循环TG水平；日本队列研究显示，戒酒者的HDL-C水平显著低于持续饮酒者。尽管中度饮酒可能改善循环血脂参数，但会通过促进肝内脂肪酸摄取、抑制脂肪酸氧化及LDL分解代谢，导致肝内脂质蓄积，加重MASLD病理改变。
长期少量饮酒（尤其伴随高蛋白、高脂饮食）可升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与VLDL水平，加重高甘油三酯血症。
图2. 饮酒对MASLD四种主要并发症的影响总结——超重/肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常
（源自文献）
酒精使用障碍识别测试（AUDIT）：含10个条目，评估饮酒模式（如每周饮酒天数、每次饮酒量）、依赖症状（如晨起饮酒）及酒精相关后果（如肝损伤），可同时界定酒精依赖与高危饮酒，是全球标准化工具。
简化版AUDIT-C：含3个条目（过去12个月饮酒频率、每次饮酒量、每周≥6杯的频率），用于快速筛查高危饮酒，在年轻人与老年人中均有良好适用性。
时间轴回溯法（Timeline Follow-Back）：基于日历的回顾性记录工具，要求患者报告过去30-90天的每日饮酒量、饮酒场景，可精准捕捉饮酒模式（如 binge饮酒、每日饮酒）。
其他工具：包括饮酒日记、Drinkaware等移动应用程序，以及系统酒精消费清单（SIAC），但均存在回忆偏倚、患者依从性低等局限性。
直接标志物：乙醇及其代谢物，如呼气/血清酒精水平、尿液/头发乙基葡萄糖醛酸苷和磷脂酰乙醇（PEth）。
间接标志物：反映酒精诱导的组织损伤或生化改变，包括γ-谷氨酰转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、平均红细胞体积和缺糖转铁蛋白。
本研究系统综述了饮酒对MASLD的影响，证实即使少量饮酒也可通过氧化应激、脂质代谢紊乱、肠道菌群失调、炎症激活等协同机制，加速MASLD从脂肪变性向纤维化、HCC进展，且对肥胖、糖尿病等合并症存在恶化作用。当前MASLD患者饮酒负担高且评估标准不统一，需通过标准化饮酒评估（联合主观问卷与客观生物标志物）实现风险分层，并基于个体代谢状态与遗传背景制定戒酒或限酒策略。未来需深化机制研究与药物研发，为MASLD患者提供更精准的临床管理方案。
参考文献：Lei Y, Zhu Y, Ni W, Shi J, Seto WK, Li J. Review Article: Impact of Alcohol Consumption on the Development and Progression of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease. Aliment Pharmacol Ther. Published online August 20, 2025. doi:10.1111/apt.70335
专家简介
司徒伟基 教授
中国香港大学
教授，医学博士，肠胃肝脏科专科医生，现为香港大学内科学系肠胃肝脏科临床教授，肝病研究国家重点实验室（香港大学）主要研究员，香港大学深圳医院消化内科教研主管及主任医师，港大医学院助理院长（跨领域协作）。根据《科睿唯安》，司徒教授自2020起每年名列全球学者前1%，他发表的多于300份论文，是在多份高影响力的国际性期刊刊登，包括以第一或通讯作者身份的Lancet，Journal of Clinical Oncology、Lancet Global Health、Journal of Hepatology、Gut、Hepatology等。司徒教授的研究大多与慢性肝病有关，特别是病毒性肝炎、脂肪肝和肝癌。
李婕 教授
南京大学医学院附属鼓楼医院
南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科主任
主任医师、教授、博士生导师，美国斯坦福大学、香港大学访问学者
国家医学高层次人才（优秀青年医师）
江苏省医学会感染病分会候任主任委员
中国研究型医院学会肝病专业委员会常委、中华医学会肝病学分会青年委员
承担5项国家自然科学基金及其他国家、省部级课题共27项，获省部级科研奖励共10项
以第一/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology，Hepatology、American Journal of Gastroenterology、eClinicalMedicine、Clinical Gastroenterology Hepatology，Protein&cell等杂志发表SCI论文80余篇，其中3篇入选ESI高被引，入选全球前2%顶尖科学家榜单。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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