国际肝病 发表时间：2025/9/30 20:43:01
前言
“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。
本期月评介绍血清肌酐（sCR）1.1 mg/dL可有效早期预测肝硬化患者疾病重症化及其90天的死亡率。并对本月（2025.08.21-2025.09.20）在PubMed上在线发表关于ACLF相关最新文献（涉及诊断及预后、治疗与发病机制）进行简评。
关于作者：
中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国17家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”(Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE)，包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。
本期责任编辑
郑玉宝教授
中山大学附属第三医院感染科主任医师，医学博士，博士生导师。中山三院肇庆医院感染科/肝病科主任，院感科主任，医院党总支委员。广东省医疗行业协会感染管理分会副主委，广东省医疗行业协会感染管理肝硬化专委会主委，广东省肇庆市医学会感染病学分会主委，广东省预防医学会感染病学分会委员，中华医学会肠外肠内营养学分会肝病营养组委员，英国伦敦大学学院附属皇家医院(UCL-RFH)博士后。第九届“羊城好医生”荣誉称号。广东省自然基金项目评审专家，广东省科学技术奖评审专家。主研领域：擅长各型疑难危重肝病/肝衰竭、肝硬化门脉高压症及肝细胞癌诊治。擅长各型传染病、发热待查等疑难复杂感染性疾病诊治。
本期责任副编辑
谢林丹
中山大学附属第三医院专业型硕士研究生毕业，师从中山大学附属第三医院感染科郑玉宝教授，目前研究方向为肝硬化肌肉减少症及肝衰竭的机制和治疗研究。以第一作者身份在SCI期刊发表1篇学术论文。
肝硬化是我国肝病患者病情进展的重要阶段，其常见并发症急性肾损伤（AKI）是肝硬化患者死亡风险升高的重要诱因[1, 2]，尤其在乙型肝炎病毒（HBV）相关肝硬化患者中，其早期诊断仍面临挑战。当前国际腹水俱乐部（ICA 2015）的AKI诊断标准依赖基线肌酐比较，但临床实践中常因缺乏基线数据导致诊断延迟[3]。本研究基于多中心前瞻性队列（CATCH-LIFE）[4, 5]，探讨入院首日血清肌酐（sCR）与90天无肝移植死亡率之间的关联，旨在确立适用于HBV相关肝硬化人群AKI的sCR截断值，为早期AKI识别、病情评估和预后干预提供循证依据，进一步降低其病死率和改善临床预后。
AKI是肝硬化患者常见且危重的并发症，显著增加患者死亡风险。当前国际腹水俱乐部（ICA 2015）的AKI诊断标准主要基于酒精或脂肪肝相关肝硬化人群，对HBV相关肝硬化患者仍缺乏循证的sCR临界值。该标准强调需要与基线肌酐比较得出差值[6, 7]，但临床中常无法及时获取基线值，导致AKI诊断延迟、早期干预困难，尤其影响sCR＜1.5 mg/dL（1a期）患者的识别与预后评估。
因此，亟需建立基于入院首日sCR的早期AKI诊断阈值，以实现更早风险分层、及时精准治疗，并准确预测90天无肝移植生存情况。本研究基于来自乙肝高发地区的多中心前瞻性队列数据，通过控制混杂因素，重点探讨入院首日sCR与90天无肝移植死亡率之间的相关性，旨在为临床提供更实用、及时的评估工具。
本研究基于中国HBV高流行区的前瞻性、多中心CATCH-LIFE队列，共纳入2582例肝硬化伴急性事件（急性肝损伤或失代偿）住院患者。研究排除了合并慢性肾病、肝细胞癌、糖尿病、心血管疾病及妊娠等患者，并依据影像学、临床表现及实验室检查确诊肝硬化。
研究主要暴露因素为入院时sCR水平，主要结局为90天无肝移植的全因死亡率。采用多变量Cox回归模型分析sCR与死亡率的关系，并对人口学特征、急性失代偿事件及肝病相关指标（总胆红素、INR）等进行校正。采用具有P样条平滑器的广义可加模型（GAM）分析sCR与死亡率的非线性关系，并基于加速度曲线峰值确定提示肾功能恶化的sCR临界值[8]；另根据28天无移植死亡率≥15%确定肾衰竭相关sCR界值。
结果一：通过Cox回归分析评估了基线肌酐水平对肝硬化患者90天无肝移植生存率的影响，主要结果如下：
（1）总体关联：校正混杂因素后，肌酐作为连续变量是90天无肝移植死亡的独立危险因素（HR=1.22，95%CI：1.07-1.38，P=0.003）。
（2）风险分层：与肌酐水平1.2-1.5 mg/dL的参考组（HR=1.91）相比：
（3）亚组差异：
结论：肌酐水平对肝硬化患者短期预后具有显著预测价值，尤其在肌酐＞1.5 mg/dL时死亡风险急剧上升，但在部分临床亚群中需结合其他指标综合评估。
结果二：采用广义可加模型（GAM）及二阶导数（加速度）法绘制肌酐与90天无肝移植死亡率的相关曲线。结果显示，死亡率随肌酐升高而增加，变化趋势呈现三阶段特征：
基于上述变化规律，提示疾病恶化的肌酐临界值为1.1 mg/dL，超过该值的患者占16.1%（416/2582），其28天和90天无肝移植死亡率分别为11%和18%。
结果三：根据肌酐不同临界值将肝硬化患者分为三组（≤1.1 mg/dL、1.1-1.8 mg/dL、＞1.8 mg/dL），分析显示各组间死亡率存在显著差异：
结果表明，肌酐水平在1.1-1.8 mg/dL范围内的患者虽未达到传统肾衰竭标准，但其短期死亡风险已显著升高，应被视为高风险人群需要予以早期干预。
本研究的主要优势在于基于HBV高流行区大型多中心前瞻性队列开展。我们首次通过循证数据证实，早期肌酐阈值（sCR≥1.1 mg/dL）可作为肝硬化患者疾病恶化的起始点，是90天无肝移植死亡的独立危险因素。
该界值具有重要临床意义：（1）早期预警：有助于临床医生快速识别疾病恶化，即使sCr低于1.5 mg/dL（AKI 1a期），sCR ≥1.1 mg/dL仍提示患者短期内可能存在病情快速进展，需加强监测并及时干预；（2）弥补基线缺失：在缺乏基线肌酐的情况下，该阈值可作为AKI 1a期的重要补充诊断标准。尽管肝肾综合征对ACLF患者90天死亡率预测能力可能优于单一肌酐指标，但其多出现在疾病晚期。未来研究将通过延长随访进一步验证肝肾综合征对ACLF预后的预测价值。
本研究存在以下局限性：第一，未能动态监测sCR变化；第二，作为观察性研究，无法直接验证肌酐本身对肝硬化及晚期纤维化患者短期不良结局的治疗效应（如人工肝、糖皮质激素等干预的影响）；第三，年龄与性别可能在一定程度上影响肌酐水平，未来将在不同年龄和性别亚组中进一步分析肌酐的预后价值。
此外，由于慢加急性肝衰竭（ACLF）常引发三大营养物质代谢紊乱，导致肌肉减少、糖代谢异常等，代谢异常与急性肾损伤（AKI）均可视为疾病严重的表现。未来拟在不同能量代谢亚组中深入分析AKI与死亡率的关系。本次分析中，INR在多数亚组中均显示统计学显著性，而年龄、总胆红素和感染等因素在某些亚组中未呈现显著意义，可能与部分亚组样本量有限有关，后续研究将进一步扩大样本以验证结果。
参考文献：
1. P. Angeli, G. Garcia‐Tsao, M. K. Nadim, and C. R. Parikh, “News in Pathophysiology, Definition and Classification of Hepatorenal Syndrome:A Step Beyond the International Club of Ascites (ICA) Consensus Dcument,” Journal of Hepatology 71, no. 4 (2019): 811–822,https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.07.002.
2. R. Moreau, R. Jalan, P. Gines, et al., “Acute‐On‐Chronic Liver Failure Is a Distinct Syndrome That Develops in Patients With Acute Decompensation of Cirrhosis,” Gastroenterology 144, no. 7 (2013): 1426–1437, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.02.042.
3. C. Francoz, M. K. Nadim, and F. Durand, “Kidney Biomarkers in Cirrhosis,” Journal of Hepatology 65, no. 4 (2016): 809–824, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.05.025.
4.Gu WY, Xu BY, Zheng X, et al. Acute-on-Chronic Liver Failure in China: Rationale for Developing a Patient Registry and Baseline Characteristics. Am J Epidemiol. Sep 1 2018;187(9):1829-1839. doi:10.1093/aje/kwy0839.
5.Qiao L, Wang X, Deng G, et al. Cohort profile: a multicentre prospective validation cohort of the Chinese Acute-on-Chronic Liver Failure (CATCH-LIFE) study. BMJ Open. Jan 8 2021;11(1):e037793. doi:10.1136/bmjopen-2020-03779310.
6.Allegretti AS, Solà E, Ginès P. Clinical Application of Kidney Biomarkers in Cirrhosis. Am J Kidney Dis 2020; 76(5): 710-719 [DOI: 10.1053/j.ajkd.2020.03.016]
7.Huelin P, Piano S, Solà E, Stanco M, Solé C, Moreira R et al. Validation of a Staging System for Acute Kidney Injury in Patients With Cirrhosis and Association With Acute-on-Chronic Liver Failure. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15(3) [DOI: 10.1016/j.cgh.2016.09.156].
8.Deboeck PR, Nicholson J, Kouros C, Little TD, Garber J. Integrating developmental theory and methodology: Using derivatives to articulate change theories, models, and inferences. Appl Dev Sci 2016; 19(4): 217-231,doi: 10.1080/10888691.2015.1021924.
2025.08.21-2025-09.20在PubMed上在线发表关于ACLF相关文献共18篇，涉及诊断及预后、治疗与发病机制，具体分布见下图：
01
Tacke F, Trebicka J. Dissecting the immune pathogenesis of HBV-ACLF through single-cell multimodal analysis. Gut. Published online September 18, 2025. doi:10.1136/gutjnl-2025-336545 （IF=25.8）
简述：该研究采用单细胞多模态技术，系统揭示了HBV相关慢加急性肝衰竭（ACLF）的免疫致病机制。研究发现，从慢性HBV感染经肝硬化进展至ACLF的过程中，患者先天与适应性免疫系统发生深刻重塑：（1）先天性免疫异常：中性粒细胞显著扩增并呈现“高炎症”表型，单核细胞高表达清道夫受体并大量产生炎性因子，推动全身炎症反应；（2）适应性免疫衰竭：T细胞等功能耗竭，导致免疫应答失调。研究还通过小鼠ACLF样模型验证了靶向中性粒细胞（如使用CXCR2抑制剂）可能具有治疗潜力。该工作为HBV-ACLF的早期风险分层、免疫机制解析及靶向干预策略提供了新型生物标志物和治疗思路，推动了该领域向精准免疫治疗方向的迈进。
简评：该研究采用前沿的单细胞多模态技术，首次在单细胞分辨率上系统描绘了从慢性HBV感染、肝硬化到ACLF进展过程中的免疫细胞动态变化图谱，提供了前所未有的高分辨率数据，具有重要的科学价值与临床启示。研究明确揭示了HBV-ACLF中“高炎症”（中性粒细胞/单核细胞驱动）与“免疫耗竭”（T细胞功能障碍）并存的双重免疫障碍，深化了对疾病发病机制的理解，也为理解HBV-ACLF的免疫机制提供了宝贵数据，推动了ACLF研究从宏观表型向细胞分子水平的跨越，为未来实现免疫分型、早期预警及精准治疗奠定了重要基础。后续需开展更多肝组织研究、机制验证和临床前瞻性研究以推动转化应用。同时，免疫干预策略需个体化，针对疾病不同阶段及患者特征进行精准调控。
02
Yeo YH, Zhang M, McCoy MS, et al. Predictive Machine Learning Model in ICU Patients with Acute-on-Chronic Liver Failure and Two or More Organ Failures. Clin Mol Hepatol. Published online September 1, 2025. doi:10.3350/cmh.2025.0573 （IF=16.9）
简述：本研究基于5994例肝硬化ICU患者数据，分别按EASL-CLIF和NACSELD标准界定ACLF人群（分别为1692例和1511例），旨在开发并验证一种可解释的机器学习模型，用于预测因慢加急性肝衰竭（ACLF）入住ICU且伴有≥2个器官衰竭（OF）患者的30天死亡率。
结果：（1）针对两个队列分别开发机器学习模型：在NACSELD队列中，CatBoost模型（CBA）预测性能最优（AUC=0.87）；在EASL-CLIF队列中，随机森林模型（RFA）表现最佳（AUC=0.83）。
（2）模型经SHAP分析进行解释和简化，提取出前12个最重要预测变量。简化后模型仍保持高精度（CBA AUC=0.89；RFA AUC=0.81），显著优于CLIF-C ACLF、MELD 3.0等传统评分。
3）模型经过内、外部验证和校准，稳定性良好，并已开发为便于临床使用的在线预测工具。
该研究提供了可解释、经过严格验证且校准良好的机器学习预测模型，能够更准确预测ACLF伴多器官衰竭患者的短期死亡风险，有助于临床进行早期干预和资源优化。
简评：该研究致力于开发并验证可解释的机器学习模型，以预测伴有≥2个器官衰竭（OFs）的慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的30天死亡率，基于大规模ICU队列（共5994例患者）构建的CatBoost（CBA）与随机森林（RFA）模型表现出色（AUC：0.81-0.89），显著优于当前广泛使用的CLIF-C ACLF和MELD 3.0等预后评分系统。通过SHAP分析明确揭示了影响预后的关键预测变量（排名前12位），并在此基础上开发了用户友好的在线预测工具，无需复杂数据处理即可快速评估个体死亡风险，极利于临床转化。模型在经过严格的内外部验证后仍保持优异性能，且校准良好，表明其具有较高的稳健性和泛化能力。
研究同时依据EASL-CLIF和NACSELD两大主流标准定义ACLF人群并分别建模，增强了结果的广泛适用性和可比性。该研究成功开发了高性能、可解释且经过严格验证的机器学习预测模型，为ACLF这一危重病群的精准预后评估提供了强大工具，是向个体化医疗迈进的重要一步。未来研究可着眼于整合动态指标、扩大适用人群范围，并进一步推动该预测工具在前瞻性临床研究中的应用，以验证其改善患者临床结局的实际价值。
03
Ma AT, Juanola A, Patidar KR, et al. Real-world use of terlipressin in cirrhosis and acute kidney injury: frequent use beyond hepatorenal syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. Published online September 8, 2025. doi:10.1016/j.cgh.2025.08.031（IF=12）
简述：本研究纳入1456例因肝硬化失代偿住院的AKI患者，243例（17%）接受了特利加压素治疗，其中75%采用持续静脉输注方式。AKI分型为HRS-AKI（50%）、急性肾小管坏死（ATN，17%）、肾前性AKI（25%）及其他（8%）。旨在探讨真实临床实践中特利加压素在肝硬化急性肾损伤（AKI）患者中的应用情况及其疗效与安全性。
主要结果：
（1）AKI缓解率：总体缓解率为49%，其中ATN患者缓解率最低（29%），显著低于HRS-AKI（51%）和肾前性AKI（63%）。多因素分析显示ATN是AKI不缓解的独立预测因素（OR=2.77，P=0.02）。
（2）呼吸衰竭：20%患者出现新发呼吸衰竭，其发生与白蛋白输注量及ACLF严重程度无关，但合并肺炎是独立预测因素（OR=7.80，P＜0.001）。
（3）28天死亡率：总体为36%，ATN和医院获得性AKI是死亡的独立预测因素。
研究发现特利加压素在临床实践中常超适应证用于非HRS-AKI患者。ATN患者对特利加压素治疗反应差，不良反应风险可能超过获益。新发呼吸衰竭发生较高，多与肺炎相关，而非白用量或ACLF分级。结果表明应严格遵循适应证，避免在ATN患者中滥用特利加压素。
简评：该研究针对临床实践中特利加压素（Terlipressin）的实际应用进行了有价值的探索，揭示了重要临床问题，但其结论也提示我们需审慎对待药物使用的适应证。研究明确显示特利加压素在真实世界中存在显著的超适应证使用现象，近半数使用者并非其标准适应证（HRS-AKI），这对于肝病临床实践中的合理用药提供了重要的警示和反思依据。
研究有力证实了特利加压素的疗效具有显著的病因依赖性。其对HRS-AKI和肾前性AKI有效，但对ATN（急性肾小管坏死）的缓解率极低（仅29%），这为未来治疗策略的选择提供了关键循证依据，避免在ATN患者中无效用药。研究还发现高达20%的患者出现新发呼吸衰竭，并明确肺炎是其独立危险因素。这提醒临床医生在用药过程中需密切监测呼吸功能，尤其对合并感染的患者。该研究是一项高度贴近临床的现实世界证据，其结论对规范特利加压素的临床应用具有重要指导意义。它强调了严格遵循适应证和精准鉴别AKI类型的极端重要性，尤其是在区分HRS-AKI与ATN方面。未来需要更多研究来优化治疗策略，并深入理解其安全性风险的发生机制。
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