国际肝病 发表时间：2025/10/5 10:36:06
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酒精对免疫系统的扰动，首先始于肠道与肝脏构成的“肝-肠轴”。长期酗酒会直接破坏肠道微生态平衡：一方面诱发小肠细菌过度生长、肠道菌群与真菌群落失调（即肠道菌群失调），另一方面损伤肠道黏膜屏障，导致肠道通透性显著增加。结肠作为肠道微生物最丰富的部位，其黏膜屏障受损后，大分子物质（包括细菌产物）的易位能力大幅提升——血清中脂多糖（LPS）、肽聚糖（PGN）等细菌产物的水平升高，正是肠道屏障功能失效的直接标志。这些物质通过门静脉进入肝脏后，会迅速激活肝脏内的库普弗细胞（KCs），触发一系列炎症级联反应。
在分子机制层面，酒精诱导的炎症反应与两类信号通路密切相关。其一为Toll样受体（TLR）通路：酒精会改变TLR的耐受性与致敏性，激活下游IRAK-M、IRAK1/4、Bcl-3等分子，最终启动核因子κB（NF-κB）信号，促进促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的持续释放，形成慢性低度全身性炎症。其二为cGAS-STING通路：酒精刺激引发的肝细胞内质网（ER）应激，会激活胞质DNA传感器cGAS，使其催化ATP与GTP合成cGAMP；cGAMP进一步结合内质网驻留蛋白STING，通过TANK结合激酶1（TBK1）激活干扰素调节因子3（IRF3）与NF-κB，既诱导I型干扰素生成，又加剧炎症反应（图1）。这一通路是机体检测细胞损伤、启动先天免疫防御的核心机制，却在酒精性肝硬化中成为“炎症放大器”。
图1. cGAS-STING信号通路
环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）合成环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP），并通过内质网（ER）驻留的适配蛋白STING激活干扰素（IFNs）。随后，STING通过TANK结合激酶1（TBK1）激活转录因子核因子κB（NF-κB）和干扰素调节因子3（IRF3），从而调控炎症活动。TBK1：TANK结合激酶1；IRF3：干扰素调节因子3；NF-κB：核因子κB；TNF：肿瘤坏死因子；IFN：干扰素。
此外，细胞因子失衡进一步加重了炎症紊乱。过度的促炎反应，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6的释放，以及IL-10表达增加为特征的免疫抑制状态，共同导致持续性的炎症和免疫麻痹，感染风险增加。研究表明，血清IL-6水平与酒精性肝硬化的严重程度呈正相关，尽管IL-6在动物模型中可能发挥保护作用。IL-6和IL-22激活信号转导和转录激活因子3（STAT3）二聚体，上调多种抗凋亡、抗氧化和线粒体DNA修复基因表达。此外，抑制脂质代谢基因如SREBP-1c可改善脂肪变性，保护肝脏免受乙醇诱导的损伤，并促进肝组织再生。然而，也有报道称IL-10可抑制先天免疫的激活和肝保护性细胞因子的增加，其在小鼠中的缺乏反而增强肝脏再生能力。总的来说，其病理生理学后果取决于促炎细胞因子和肝保护性细胞因子之间的平衡与稳态（图2）。
图2. 酒精与全身性炎症
酒精导致肠道微生物群过度生长，其分泌短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸代谢产物。脂多糖（LPS）和肽聚糖（PGN）经肠道黏液层，通过M细胞和3型天然淋巴细胞激活，最终产生作用于抗菌分子的白细胞介素-22（IL-22）。同时，浆细胞通过免疫球蛋白A（IgA）结合致病菌。DCs：树突状细胞；LPS：脂多糖；PGN：肽聚糖；SCFAs：短链脂肪酸；3-ILA：3-吲哚基乳酸；3-IAC：3-吲哚丙烯酸；PIgR：多聚免疫球蛋白受体。
尽管酒精性肝硬化慢性炎症反应很常见，但受累患者的免疫系统同时表现出免疫抑制状态。酒精的直接毒性和炎症环境共同损害免疫细胞功能，表现为吞噬细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞活性受到显著抑制。这种免疫抑制状态增加了患者对外源性病原体的易感性。目前缺乏免疫缺陷的标准定义，但可初步定义为存在损害免疫系统效应功能、并导致免疫麻痹的细胞异常。肝硬化的免疫缺陷继发于两个主要因素：肝实质的结构破坏和循环免疫细胞的功能障碍。
在肝窦系统内，内皮细胞形成缺乏连续基底膜的窗孔，血流速度显著减慢，营造了富含抗原的环境。这些内皮细胞与抗原呈递细胞和淋巴细胞接触，藉此触发一系列高度复杂的免疫反应，这些反应在调节免疫平衡和决定与肝硬化相关的进程中发挥至关重要的作用（表1）。
表1. 参与免疫应答的细胞
先天免疫作为机体抵御病原体的第一道防线，其细胞功能在酒精性肝硬化中普遍受损。中性粒细胞作为炎症早期的关键细胞，不仅计数减少，其“中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）”的形成能力也显著下降，导致患者对细菌感染的易感性骤增；同时，酒精与内毒素会通过CD11b/ICAM-1途径加剧中性粒细胞与肝窦内皮细胞的黏附，进一步促进肝脏炎症聚集。
单核细胞/巨噬细胞的功能障碍则是“免疫麻痹”的核心标志：失代偿期患者的单核细胞人类白细胞抗原DR（HLA-DR）表达降低，LPS诱导的TNF-α生成能力下降，而前列腺素E2（PGE2）通过EP4受体进一步抑制其细胞因子分泌；巨噬细胞的吞噬能力也与肝病严重程度呈负相关，且其极化失衡（M1型促炎巨噬细胞占优、M2型修复巨噬细胞不足）会加剧肝纤维化——TGF-β作为M2型巨噬细胞分泌的促纤维化因子，在酒精性肝炎患者肝脏中高表达，直接推动肝星状细胞（HSC）活化与细胞外基质沉积。
此外，自然杀伤（NK）细胞活性降低且数量减少，削弱了机体的抗病毒防御，为酒精性肝硬化合并病毒性肝炎创造了有利条件；树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能受损，无法有效启动适应性免疫应答；肥大细胞数量增加则通过释放促纤维化物质，间接加重肝脏纤维化程度。这些先天免疫细胞的协同损伤，构成了CAID免疫缺陷的第一层屏障（图3）。
图3. 先天免疫系统
包括：中性粒细胞计数减少及中性粒细胞胞外诱捕网形成受损、单核细胞功能障碍、炎症小体组装、自然杀伤细胞活性降低和数量减少、以及肥大细胞数量增加。NKs：自然杀伤细胞；MCs：肥大细胞；KCs：库普弗细胞；HLA-DR：人类白细胞抗原。
适应性免疫的紊乱进一步加剧了免疫防御的失效。在T细胞层面，酒精诱导的肝损伤会导致调节性T细胞（Tregs）比例升高，其过度抑制免疫反应的特性削弱了抗炎与抗感染能力；同时，CD4+辅助性T细胞与CD8+细胞毒性T细胞功能受损，Th1细胞（介导细胞免疫）分泌IFN-γ的能力下降，Th2细胞（介导体液免疫）的细胞因子平衡失衡，最终导致肝脏清除病原体的能力显著降低。
B细胞的功能障碍则直接影响体液免疫：尽管患者血清总IgA、IgG、IgM水平升高，但B细胞群数量减少且特异性抗原-抗体反应减弱，无法有效产生针对病原体的保护性抗体。这也是酒精性肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎（SBP）风险升高的重要原因。此外，黏膜相关淋巴组织（MALT）细胞数量减少且过度活化，其抗菌细胞因子分泌与细胞毒性反应存在缺陷，进一步破坏了肠道黏膜的局部免疫防御，加剧细菌易位与炎症循环。
值得注意的是，免疫缺陷还会通过代谢紊乱间接影响疾病进展。例如，氨作为肝脏清除障碍的代谢产物，会减少中性粒细胞的趋化与吞噬能力、增加自发性呼吸爆发，不仅诱发肝性脑病，还与患者3个月/1年死亡率升高直接相关；而Child-PughC级患者中LOX-1+骨髓来源抑制细胞（具有免疫抑制特性）的增加、外周血中PD-1/TIM-3等免疫抑制受体的高表达，进一步锁定了“免疫麻痹”状态，形成难以逆转的恶性循环。
针对酒精性肝硬化相关免疫功能障碍的复杂性，当前研究已探索出多维度的干预方向，核心思路是“调节肠道微生态+修复免疫功能+控制炎症紊乱”，旨在打破CAID的病理循环。
益生菌和益生元可降低LPS和TNF-α水平，减少细菌过度生长，从而降低细菌感染的发生率。奥贝胆酸是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，有助于恢复肠道稳态并预防肠道屏障功能障碍。此外，粪菌移植（FMT）胶囊在增强十二指肠黏膜和肠道微生物多样性、增加抗菌肽表达和降低LPS结合蛋白水平方面展现出治疗潜力，不失为一种有前景的非抗生素治疗策略。
抗感染治疗需兼顾“清除病原体”与“保护菌群多样性”。利福昔明（Rifaximin-α）可通过调节肠道微环境，增强TNF-α与IL-25的抗菌作用，同时促进肠道屏障修复；诺氟沙星在临床研究中被证实能降低腹水蛋白浓度＜15 g/L患者的6个月死亡率，其“超说明书”的抗炎作用也为免疫调节提供了助力。但需注意，长期使用抗生素可能破坏肠道菌群多样性，因此非抗生素策略更受关注：β受体阻滞剂与长期白蛋白输注可降低肠道通透性与细菌易位，他汀类药物通过降低门静脉压力、发挥抗炎抗纤维化作用改善生存率，而CARBALIVE则能直接结合肠道毒素，减轻全身与肠道炎症。
目前，关于新兴免疫治疗方法的文献报道仍相对有限。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可动员造血干细胞至外周血，促进中性粒细胞活化，帮助晚期肝硬化患者恢复免疫功能；益生菌与二甲双胍的联合使用，能通过促进巨噬细胞M2型极化、抑制M1型极化，改善酒精性肝损伤；支链氨基酸（BCAA）颗粒则通过激活免疫微环境中的mTOR通路，显著恢复各阶段肝硬化患者的吞噬活性，同时减少细菌易位与TLR-4激活。研究证实，BCAA能有效修复TLR通路过度活化导致的中性粒细胞吞噬缺陷与T细胞IFN-γ分泌不足，为免疫功能重建提供了新路径。
此外，新型靶点药物的探索也取得进展：IL-22兼具抗菌与促进肝脏再生的双重作用，可用于无肝癌的酒精性肝硬化患者；miRNA-223能抑制中性粒细胞IL-6产生与活性氧（ROS）生成，但其受肝脏线粒体DNA/TLR-9轴调控的负反馈机制，仍需进一步优化；而内脏交感神经切除术则被证实可增强巨噬细胞对大肠杆菌的吞噬能力，为神经-免疫调节提供了新思路。需警惕的是，类固醇与TNF-α抑制剂虽能缓解炎症，却会抑制肝脏再生、增加感染风险，临床应用需严格权衡利弊。
酒精性肝硬化中的免疫功能障碍是驱动疾病进展与相关并发症的核心机制，涉及先天与适应性免疫系统的多重紊乱。本文旨在系统总结该领域的关键研究方向与治疗进展，涵盖细胞因子调节、巨噬细胞极化等靶向策略。值得注意的是，构成肠道屏障的各种细胞均参与了与肝病严重程度相关的黏膜功能损伤。因此，多靶点与个体化治疗相结合，被视为改善患者预后与生活质量最具前景的有效策略。
原文链接：Sun M, Yang Z, Tang F, et al. Alcoholic cirrhosis-associated immune dysfunction: What does it imply for us?. Ann Hepatol. Published online May 14, 2025. doi:10.1016/j.aohep.2025.101927
通讯作者
梁静
天津大学中心医院
天津大学中心医院（天津市第三中心医院）消化（肝病）科主任医师，博士生导师。中华医学会肝病学分会肝炎学组委员，中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专委会委员，中华消化心身联盟天津委员会副主任委员，中华消化病学分会消化心身协作组组员。天津医学会感染学分会委员，天津医疗健康学会肝胆病专业委员会副主任委员，天津医学互联网科普协会消化病专委会副主任委员，天津抗癌协会肿瘤肝脏病学专委会副主任委员，天津抗癌协会肝胆肿瘤专业委员会委员。全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）委员，亚太肝病诊疗联盟天津联盟常务理事。38期笹川医学奖学金获得者，东京女子医科大学、日本国立癌症中心访问学者。
共同通讯作者
孙超
天津医科大学总医院
副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，中国营养学会高级会员，天津市互联网医学科普协会肝病学专委会副主任委员，天津市睡眠研究会青年委员会常委。
主持完成国家自然科学基金一项。执笔以及参与4部临床指南/专家共识的编写，担任SCI期刊JCTH编委，高起点新刊eGastroenterology首届青年编委。在EASL/APASL/JSH/KASL年会做口头发言，在AASLD年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”、APDW的“Travel Grant”、APASL的“Investigator Award”以及KASL的“Travel Award”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章近90篇，他引1904次，h指数24，研究成果被ASGE、EASL、ACG发布的临床实践指南引用、营养不良等论著被New England Journal of Medicine（影响因子96.3）、JAMA（影响因子55）引用。ScholarGPS学者排名近5年位于全球消化学科前2.4%，肝硬化专业前0.56%，营养专业前2.08%。
研究方向为细胞死亡/线粒体紊乱在肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量营养素对肝硬化/代谢相关脂肪性肝病的影响及干预措施。
第一作者
孙明宇
天津大学中心医院
毕业于天津医科大学，获医学硕士学位，天津大学中心医院消化（肝病）科医师。天津市非酒精性脂肪性肝病学术联盟委员，以第一作者发表SCI文章1篇。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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