编者按：胰腺外分泌功能不全（EPI）作为胰腺组织分泌功能受损的一种常见病理状态，其与脂肪肝（尤其是代谢相关脂肪性肝病，MAFLD）的关系逐渐受到临床医生的关注。孙超教授系统梳理了近年来相关领域的研究报道，从关联机制、不同人群的临床证据、诊断标志物、干预策略等方面，全面阐述EPI与脂肪肝发生进展的关系。他同时指出，现有研究仍存在样本量不足、地域差异明显、机制研究不深入等局限性，未来需通过更大规模的前瞻性研究进一步明确两者的因果关系，进而优化临床管理策略。

胰腺作为兼具内分泌与外分泌功能的核心代谢器官，其外分泌作用包括分泌含多种消化酶的胰液，参与碳水化合物、脂肪及蛋白质的消化吸收。EPI是指胰腺分泌的消化酶数量不足或活性降低，导致肠道内营养物质消化吸收障碍的病理状态，常见病因包括慢性胰腺炎、胰腺手术切除、胰腺癌、糖尿病等。近年来，随着全球肥胖及代谢综合征发病率的不断攀升，MAFLD已成为全球最常见的慢性肝病，严重者可进展为肝硬化甚至肝癌[1]。

传统观点认为，脂肪肝的发生主要归咎于胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱等因素，但近年来的临床观察提示，EPI与脂肪肝之间存在密切的流行病学关联。例如，在MAFLD患者中，EPI的发生率显著高于健康人群；而胰腺手术后并发EPI的患者，其脂肪肝的发病风险也明显增加。这种关系不仅为脂肪肝的病因研究提供了新的视角，也对临床诊疗策略的制定具有一定指导意义。笔者通过检索近年来发表的相关文献，系统梳理EPI与脂肪肝发生进展的关联机制、临床证据及干预措施，旨在为临床实践和后续研究提供参考和依据。

EPI与脂肪肝关联的核心机制

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脂肪吸收障碍与肝内脂质沉积

EPI最直接的病生理后果是脂肪消化吸收障碍。胰腺分泌的胰脂肪酶是肠道内脂肪分解的关键酶，EPI时胰脂肪酶分泌不足，导致膳食脂肪无法被充分分解为脂肪酸和甘油，进而影响肠道吸收。未被吸收的脂肪会在肠道内引发渗透压改变，导致腹泻、脂肪泻等症状，同时机体为维持能量供应，会将碳水化合物转化为脂质并在肝脏内沉积，最终促进脂肪肝的发生。此外，脂肪吸收障碍还会导致脂溶性维生素（如维生素E、K）及必需脂肪酸缺乏，进一步加重肝脏的氧化应激损伤，加速单纯肝脏脂肪变性向MASH的进展。

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胰岛素抵抗的中介作用

胰岛素抵抗是连接EPI与脂肪肝的重要病理环节。一方面，EPI导致的营养吸收障碍会影响胰岛β细胞功能，影响胰岛素分泌能力；另一方面，胰腺脂肪沉积在EPI和脂肪肝的发生中扮演双重角色。有报道EPI患者常伴随胰腺脂肪含量增加，而胰腺脂肪沉积会损害胰岛β细胞功能，加剧胰岛素抵抗。同时，胰岛素抵抗会对胰腺外分泌功能产生进一步抑制，形成“EPI→胰岛素抵抗→胰腺功能受损”的恶性循环。在肝脏层面，胰岛素抵抗会促进肝糖原异生和脂质合成，减少肝内脂肪输出，最终导致肝内脂肪过度蓄积。

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胰腺-肝脏的代谢“对话”紊乱

胰腺与肝脏在解剖结构和生理功能上存在密切联系，被喻为“卡斯托耳与波鲁克斯”（希腊神话中的双生子）[2]。除了通过消化吸收和胰岛素抵抗介导的间接关系外，两者还存在直接的代谢“对话”。例如，胰腺分泌的胰多肽等激素可调节肝脏的脂质代谢；而肝脏疾病也会通过胆汁分泌异常等途径影响胰腺功能。处于EPI病理条件下，这种双向调节机制被破坏，导致肝脏脂质代谢失衡，加速脂肪肝的进展。此外，肠道菌群失调在EPI与脂肪肝的关联中也可能发挥作用，EPI导致的未吸收脂肪进入结肠，会改变肠道菌群组成，引发内毒素血症，通过门静脉系统损伤肝细胞，促进肝内炎症和脂肪沉积[3]。

不同人群中EPI与脂肪肝关系的临床证据

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MAFLD患者中的EPI

针对MAFLD患者的临床研究揭示了EPI与脂肪肝的密切关联。2020年的一项横断面研究，纳入97例经活检证实的MAFLD患者和50例健康对照者，通过检测粪便胰腺弹性蛋白酶（PE）水平评估外分泌功能[2]。结果显示，脂肪肝患者的PE水平显著低于健康对照者（297 vs. 500 μg/g，P＜0.01），EPI（根据粪便PE＜200 μg/g诊断）的患病率显著高于对照组（22.7% vs. 6%，P=0.011）。进一步的多因素分析表明，罹患MAFLD是EPI的独立危险因素，与年龄、性别及是否并发糖尿病无关（OR=4.892，P=0.02）。此外，该研究还发现，EPI患者的胰腺磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）显著高于非EPI人群，提示胰腺脂质沉积参与了EPI及脂肪肝的发生进展。

另一项系统回顾指出，低血清淀粉酶作为EPI的潜在标志物，在MAFLD患者中更为常见，且血清淀粉酶水平与脂肪肝的严重程度呈负相关[4]。这一发现进一步支持了EPI在MAFLD发生中的作用，为临床筛查提供了便捷易得的参考指标。

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胰腺手术后的EPI与脂肪肝

胰腺手术[如胰十二指肠切除术（PD）、远端胰腺切除术]是导致医源性EPI的主要原因，而术后脂肪肝则是常见的长期代谢并发症。2022年发表的一项系统回顾与meta分析，纳入40项队列研究共2729例患者，比较了标准胰腺切除术与保留胰腺实质的局部切除术对术后代谢并发症的影响[5]。结果显示，PD术后新发糖尿病和EPI的发生率分别为14.1%和44.9%，显著高于保留实质的切除术[如十二指肠保留性胰头切除术（DPPHR）的5%和6.7%]。同时，PD术后MAFLD的发生率也显著高于DPPHR术后（23.8% vs. 3%，P＜0.01）。因此胰腺实质的保留程度与术后EPI及脂肪肝的风险密切相关，手术方式的选择对患者长期代谢预后具有重要影响。

2023年的另外一项回顾性研究关注PD术后出现MAFLD的相关危险因素，分析101例患者的结果显示，胰腺癌病史（HR=4.42，P=0.034）和术后低BMI（HR=0.51，P=0.035）是独立的危险因素，而这两个因素均与EPI导致的脂肪吸收障碍密切相关[6]。2024年比利时的一项队列研究也得出类似结论，该研究发现胰腺手术后MAFLD的发生率为31%，且与使用胰酶治疗显著相关，提示EPI介导的营养吸收障碍是术后脂肪肝的重要诱因[7]。

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无胰腺手术史的EPI与快速进展肝脏脂肪变性

除MAFLD患者和胰腺术后人群，EPI在无手术史的普通人群中也可能导致肝脏脂肪变性的快速进展。2023年日本学者报道了两例无腹部手术史的中老年女性患者，因主诉纳差、恶心就诊，检查发现肝肿大、肝功能异常；肝穿病理提示明显的脂肪变性（炎症反应较轻）、拟诊EPI（图1）[8]。经胰酶替代治疗（PERT）和口服补充锌后，肝功能及脂肪沉积情况显著改善。这两例病例的特殊之处在于，患者无常见的EPI病因（如慢性胰腺炎、胰腺癌等），提示存在特发性EPI导致脂肪肝的可能，机制推测为胰酶缺乏导致脂肪酸吸收不良、加速碳水化合物转化为脂质沉积在肝脏，进一步证实了EPI对脂肪肝发生的直接驱动作用。

图1. 患者，59岁女性，主因“纳差伴恶心1周”入院。既往无胰腺手术及糖尿病病史。检查提示肝脾CT密度比值为-0.62，肝穿病理提示脂肪变[8]

图2. 前述患者经胰酶替代治疗联合口服补充锌后肝功能、营养状态和肝脏脂肪变性明显改善[8]

EPI相关脂肪肝的诊断与干预策略

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诊断标志物

胰腺外分泌功能评估指标：PE检测是目前评估胰腺外分泌功能的常用间接方法，具有操作简便、特异性高的特点，粪便PE＜200 μg/g可拟诊EPI。此外，血清淀粉酶、脂肪酶水平也可作为参考指标，低血清淀粉酶在EPI患者中较为常见，且与脂肪肝的发生相关。对于疑似病例，还可采用13C标记甘油三酯呼气试验、BT-PABA试验等进一步明确诊断。

脂肪肝评估指标：腹部计算机断层扫描（CT）和MRI是评估肝脏脂肪沉积的常用影像学方法。CT中肝脾密度比值＜0.9或肝脏绝对衰减值＜40 HU可诊断脂肪肝；MRI-PDFF则能更精准地量化肝脏脂肪含量。肝穿刺活检是诊断脂肪肝及评估病变程度的“金标准”，可明确区分单纯性脂肪肝、MASH及肝硬化。

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干预策略

胰酶替代治疗：PERT是治疗EPI的核心手段，通过补充外源性胰酶，进而改善营养物质消化吸收。多项研究表明，PERT可有效改善EPI患者的脂肪泻、体重下降等症状，同时可能减少肝内脂质沉积。例如，在胰腺术后患者中，PERT的使用与脂肪肝发生率的降低相关；在特发性EPI导致的脂肪肝病例中，PERT亦显著改善肝脏功能。值得注意的是，也有RCT研究未发现PERT能够预防PD术后MAFLD的发生，可能与样本量较小、治疗时机及剂量不足有关，未来需进一步优化治疗方案。

营养治疗：针对EPI导致的营养吸收障碍，需给予患者个体化的营养治疗。建议增加优质蛋白质摄入，限制精制碳水化合物和饱和脂肪酸的摄入，补充脂溶性维生素（如维生素E）、微量元素（如锌）和膳食纤维。对于术后低BMI患者，需逐步增加热量摄入，避免过度节食导致的肝内脂肪蓄积加重。

基础疾病管理：对于合并糖尿病、代谢综合征的患者，需积极控制血糖、血压和血脂，改善胰岛素抵抗。此外，体重管理也至关重要，适度减重可减少肝脏和胰腺的脂肪沉积，同时改善胰腺外分泌功能。

结论

综上所述，EPI与脂肪肝的发生进展密切相关，其关联机制涉及脂肪吸收障碍、胰岛素抵抗、胰腺-肝脏代谢“对话”紊乱等多个维度。对于本身罹患MAFLD以及胰腺术后等特殊人群，EPI的高发生率提示其可能作为脂肪肝的重要危险因素。临床实践中，可通过检测PE、血清淀粉酶等指标筛查诊断EPI，及时给予PERT和及时全面的营养治疗，以期维持患者的代谢稳态。

参考文献：

[1] Eslam M et al. eGastroenterology. 2023 Sep 11;1(2):e100019.

[2] Boga S et al. Pancreatology. 2020 Jul;20(5):880-886.

[3] Sugumar K et al. J Gastrointest Surg. 2024 Jun;28(6):983-992.

[4] Jalal M et al. Frontline Gastroenterol. 2023 Jul 24;15(2):154-161.

[5] Beger HG et al. Ann Surg. 2022 Jan 1;275(1):54-66.

[6] Izumi H et al. Ann Gastroenterol Surg. 2023 Mar 28;7(5):793-799.

[7] D'Cruz V et al. Acta Gastroenterol Belg. 2024 Jul-Sep;87(3):373-380.

[8] Takata K et al. Intern Med. 2023 Sep 15;62(18):2667-2673.

专家简介

孙超 教授

毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士。执笔以及参与4部临床指南/专家共识的编写。

ScholarGPS学者排名近5年位于全球消化学科前2.4%，肝硬化专业前0.56%，营养专业前2.08%。

研究成果被EASL发布的临床实践指南，营养不良论著被New England Journal of Medicine（影响因子96.3）和JAMA（影响因子55）引用。

以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章近百篇，他引1927次，h指数24。

中国营养学会高级会员，CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，天津市互联网医学科普协会肝病学专委会副主任委员。

SCI期刊JCTH编委，高起点新刊eGastroenterology首届青年编委。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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