丁型肝炎病毒（HDV）是一种依赖乙型肝炎病毒（HBV）才能复制的缺陷病毒，其感染可导致严重的肝病进展，包括肝硬化、肝细胞癌等。我国新疆地区是HDV高发区之一，感染率在不同时期、不同民族中呈现显著差异。在第十一届“丝路肝病”学术会议暨国家级继续医学教育项目学习班上，新疆医科大学第一附属医院鲁晓擘教授在专题报告中，系统梳理新疆地区HDV的流行特征、基因分型、临床研究数据，并结合2023年欧洲肝脏研究学会（EASL）发布的HDV临床实践指南，对HDV的筛查、诊断、治疗及随访管理进行全面解读，以期为临床实践提供参考。

HDV概述

HDV是一种缺陷病毒，必须依赖乙型肝炎病毒（HBV）的包膜蛋白（HBsAg）才能形成完整的病毒颗粒。全球约有1200万至7200万人感染HDV，其引起的肝炎被认为是病毒性肝炎中最严重的一种，病情进展迅速，易发展为肝硬化、肝癌，具有高度侵袭性。

HDV的生命周期包括病毒通过肝细胞表面的NTCP受体进入细胞，其核糖核蛋白复合物（RNP）进入细胞核。在细胞核内，病毒基因组通过RNA聚合酶Ⅱ进行滚动环复制，形成环状抗基因组和新的基因组RNA。部分抗基因组经编辑后翻译成长型HDAg蛋白，与基因组RNA组装成RNP复合物，最终包裹HBsAg形成完整的病毒粒子并分泌至细胞外。

HDV流行病学与新疆地区HDV感染分布的民族差异

HDV在全球范围内分布不均，高流行区包括蒙古国、巴基斯坦、撒哈拉以南非洲、亚马逊盆地等。随着人口流动增加，低流行区的HDV病例也呈上升趋势。

新疆地区的HDV流行历史数据显示，1989年买凯等学者对96名患者进行调查，抗-HDV阳性率为4.2%。20世纪90年代，詹美云等在对169名新疆患者的研究中发现，HBV感染者中HDV抗体阳性率为8.9%，HDAg阳性率为4.5%，HDV-RNA阳性率为1.4%，提示新疆地区HDV感染率高于其他地区。2019年牛俊奇教授等对全国11个省市的3065份HBsAg阳性血清样本进行HDV IgG检测，新疆地区阳性率为3.9%（7/180）。2004年裴占宝等对新疆多地368例HBV感染者血清进行研究，HDV感染率为13.09%，HDAg阳性率为7.36%，抗-HDV阳性率为4.07%。2006年新疆伊犁地区对180例HBV感染者的研究显示HDV感染率为11.1%。2010年朱兵等报道乌鲁木齐300例HBV感染者中HDV感染率为19%。2013年张跃新教授课题组对380例慢乙肝患者的研究显示，HDV重叠感染率高达25.26%。

与新疆相邻的中亚国家为HDV高流行区。乌兹别克斯坦肝硬化患者中HDV感染率超过80%，蒙古国HDV感染率约为28%至60%，巴基斯坦为28.1%。近年来，巴基斯坦HBsAg阳性人群中HDV抗体阳性率为16.6%。蒙古国约19.4%的成年人感染HBV或HCV，2006年学校儿童中HDV血清阳性率为6.1%，2015年成年人群感染率为7.2%。

关于新疆地区HDV基因型的研究较少。2013年新疆样本中检测到的HDV基因型均为HDV-1型。2018年一项研究则发现新疆存在HDV-1型和HDV-2型。

新疆医科大学第一附属医院新疆地区单中心横断面研究

本研究旨在探讨新疆地区HBV感染者中HDV感染的血清流行病学特点。研究方法为单中心横断面分析，选取2021年8月至2022年1月新疆医科大学第一附属医院感染中心住院的264例HBV感染者，对所有患者进行HDV-Ag、HDV-IgM、HDV-IgG和HDV RNA检测，并根据临床类型、HBV病毒载量、HBsAg水平分组分析。

研究结果：

HDV血清学与HDV RNA检测结果

HDV血清学标志物阳性共36例（13.64%），HDV RNA阳性共26例（9.85%）。按临床类型分组，慢性乙型肝炎、乙肝相关肝硬化及肝癌、肝衰竭患者中，HDV血清标志物阳性率分别为13.46%、12.43%和20.83%，三组间无统计学差异（χ2=0.86，P=0.649）；HDV RNA阳性率分别为11.54%、8.11%和20.83%，三组间也无统计学差异（χ2=4.015，P=0.134）。

不同HBV病毒载量中HDV血清学检测结果

按HBV病毒载量分组，病毒载量低于20 IU/mL、20-2000 IU/mL和大于2000 IU/mL的患者中，HDV血清标志物阳性率分别为17.15%、7.81%和6.67%，三组间无统计学差异（χ2=4.846，P=0.089）；HDV RNA阳性率分别为9.47%、10.94%和10%，三组间也无统计学差异（χ2=0.113，P=0.945）。

不同HBsAg水平中HDV血清学检测结果

按HBsAg水平分组，HBsAg小于0.05 IU/mL、0.05-250 IU/mL和大于250 IU/mL的患者中，HDV血清标志物阳性率分别为14.29%、16.67%和10.85%，三组间无统计学差异（χ2=1.745，P=0.418）；HDV RNA阳性率分别为4.76%、8.77%和11.63%，三组间也无统计学差异（χ2=1.221，P=0.543）。对HDV血清标志物和（或）核酸阳性与阴性患者人群的临床结局、病程、HBV DNA、乙肝五项、血常规、生化、凝血功能等实验室指标进行比较，结果均无统计学显著差异（P＞0.01）。

图1. 新疆地区单中心HBV感染者中HDV感染的血清流行病学特点

（引自讲者会议幻灯）

研究结论指出，新疆地区单中心HDV血清学标志物阳性率为13.64%，HDV RNA阳性率为9.85%，在低病毒载量和低HBsAg水平的HBV感染者中仍存在较高的HDV感染率。

此外，对180例肝癌患者的单中心分析显示，HDV阳性者23例（12.78%），抗原阳性9例（5.00%），IgG阳性16例（8.89%），IgM阳性6例（3.33%）。在HBV DNA＜20 IU/mL的39例肝癌患者中，HDV阳性5例（12.82%）；HBV DNA为20-2000 IU/mL的27例中，HDV阳性2例（7.41%）；HBV DNA＞2000 IU/mL的36例中，HDV阳性6例（16.67%）。

2023年HDV EASL临床实践指南解读

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筛查建议

问题1：HBsAg阳性人群应如何筛查HDV感染？

推荐意见：所有HBsAg阳性者应至少进行一次抗-HDV检测（LoE 3，强烈推荐，强烈共识）。出现临床表现（如转氨酶升高、慢性肝病急性失代偿）的HBsAg阳性者应重新检测抗-HDV（LoE 3，A，100%强共识）；持续存在感染风险的人群可每年进行一次抗-HDV筛查（LoE 5，B，100%强共识）。

2

诊断方法

问题2：哪一种检测可诊断活动性HDV感染？

推荐意见：所有抗-HDV阳性者应使用标准化高灵敏RT-PCR方法检测HDV RNA，以明确活动性感染（LoE 2，A，96%强共识）。

问题3：急性或慢性HDV感染者应检测哪些HBV标志物？

推荐意见：急性肝炎患者应检测抗-HBc IgM以区分HBV/HDV合并感染与HBsAg阳性者的HDV重叠感染（LoE 3，A，85%共识）。由于HBV活化可加重丁型肝炎，应检测HBeAg/抗-HBe状态及HBV DNA水平（LoE 3，A，89%共识）。

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肝活检与非侵入性检查

问题4：何时进行肝活检或非侵入性检查（NIT）？

推荐意见：当临床或影像学无肝硬化证据，且肝活检有助于治疗决策或评估肝病程度时，建议进行肝活检（LoE 3，A，87%共识）。NIT可用于评估晚期肝病，但具体临界值尚未确定（LoE 5，B，97%强共识）。

4

临床特征与自然史

问题5：哪些是识别慢性HDV（CHD）患者肝病进展的高风险因素？

推荐意见：转氨酶（ALT/AST）和GGT水平升高、晚期肝病、持续HDV病毒血症、高水平HBV DNA、合并病毒感染均为CHD肝病进展的高风险因素；酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝损伤的影响因素（LoE 4，A，100%强共识）。

图2. 影响HDV感染和疾病结果的因素

（引自讲者会议幻灯）

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肝癌监测

问题6：CHD患者应如何及何时进行HCC监测？

推荐意见：晚期肝纤维化或肝硬化患者，无论是否接受抗HDV治疗，均应每6个月进行一次腹部超声监测HCC（LoE 3，A，100%强共识）。

6

患者监测与治疗选择

问题7：应如何监测未治疗的CHD患者？

推荐意见：CHD患者至少每6~12个月接受一次肝病检查（LoE 3，A，96%强共识）。病毒学检查应包括HBsAg、HBV DNA和HDV RNA定量检测（LoE 5，A，92%共识）。

问题8：哪些CHD患者应接受抗病毒治疗？

推荐意见：所有CHD患者均应接受抗病毒治疗（LoE 3，A，92%共识）。失代偿期肝硬化患者应进行肝移植评估（LoE 3，A，100%强共识）。HCC患者可考虑个体化抗病毒治疗（LoE 5，B，96%强共识）。

图3. CHD患者的抗病毒治疗管理

（引自讲者会议幻灯）

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治疗方案

问题9：哪些CHD患者可采用PEG-IFN-α治疗？

推荐意见：所有CHD和代偿期肝病患者，无论是否合并肝硬化，均应考虑PEG-IFN-α治疗（LoE 2，A，92%共识）。PEG-IFN-α治疗48周为首选方案（LoE 3，A，86%共识）。可根据HDV RNA和HBsAg动态变化及耐受性确定个体化疗程（LoE 3，B，96%强共识）。

问题10：哪些CHD患者可采用BLV治疗？

推荐意见：所有CHD和代偿期肝病患者均应考虑BLV治疗（LoE 3，A，80%共识）。最佳剂量和疗程尚未确定（LoE 5，85%共识）；目前建议长期使用BLV 2 mg，每日一次（LoE 5，B，85%共识）。对PEG-IFN-α耐受或无禁忌者，可考虑联合治疗（LoE 5，B，88%共识）。

问题11：CHD患者何时给予NAs抗HBV治疗？

推荐意见：失代偿期肝硬化患者无论HBV DNA是否可测，均应给予NAs治疗（LoE 5，A，96%强共识）。代偿期肝硬化患者若HBV DNA可测，应给予NAs治疗（LoE 5，A，100%强共识）。非肝硬化患者当HBV DNA＞2000 IU/mL时，应给予NAs治疗（LoE 5，A，96%强共识）。

问题12：预防移植后丁型肝炎复发的最佳策略是什么？

推荐意见：因CHD接受肝移植的患者应在术后接受HBIG联合高基因屏障NAs治疗（LoE 3，A，100%强共识）。移植6个月后应维持抗-HBs＞100 mIU/mL（LoE 3，A，100%强共识）。

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治疗终点与监测

问题13：治疗期间和治疗后应监测哪些指标？

病毒学标志物

推荐意见：治疗期间应每6个月检测HDV RNA，出现临床指征时也应及时检测（LoE 5，A，89%共识）。基于PEG-IFN-α的治疗，应在治疗结束0、6、12个月及之后每年检测HDV RNA（LoE 4，A，96%强共识）。若停止BLV治疗，应在停药0、1、3、6、12个月及之后每年监测HDV RNA（LoE 4，A，93%共识）。治疗期间和治疗后应每年检测HBsAg（LoE 3，A，85%共识）。所有未接受NAs治疗的患者应每6个月检测HBV DNA（LoE 3，A，强共识）。

生化标志物

推荐意见：抗病毒治疗期间，只要有临床指征，就应进行肝炎活动的生化标志物（如转氨酶）、全血细胞计数以及肝功能的检查（LoE 3，A，100%强共识）。检测频率至少每3～6个月一次，检测时间根据肝病阶段和治疗类型进行调整（LoE 3，A，100%强共识）。基于PEG-IFN-α的有限治疗，应在结束时和至少在结束后6、12个月，以及此后每年进行一次生化标志物检测（LoE 4，A，92%共识）。若停止BLV治疗，应在停药时及至少在之后的1、3、6、12个月进行生化标志物检测，或根据临床需要更频繁地进行检测（LoE 4，A，96%强共识）。

肝脏影像学

推荐意见：CHD患者抗病毒治疗期间和治疗后，每年可进行一次肝硬度测定（LoE 5，B，100%强共识）。

组织学

推荐意见：组织学诊断将有助于临床管理，应在抗病毒治疗期间和（或）治疗后对患者进行肝活检（LoE 3，A，88%共识）。

临床事件

推荐意见：应在治疗期间和治疗后监测CHD患者肝脏相关临床事件的发生情况（LoE 3，A，100%强共识）。

总结与展望

新疆是HDV高流行区，未来需通过扩大流行病学调查、明确HDV/HBV基因分型及其关联性、构建病毒进化树，系统揭示新疆HDV的流行特征、基因多样性及其与周边国家毒株的进化关系。HDV感染应引起高度重视，所有HBsAg阳性者均应进行筛查，标准化HDV RNA检测是关键。个体化治疗是核心，BLV和PEG-IFN-α是当前主力药物。多学科协作（肝病科、感染科、移植中心）是提升HDV患者管理水平的重要保障。

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专家简介

鲁晓擘 教授

新疆医科大学第一附属医院

主任医师、教授，博士研究生导师。新疆医科大学第一附属医院感染病·肝病中心主任。致力于病毒性肝炎 、肝衰竭、蜱媒传染病和布鲁氏杆菌病的治疗与研究。主持国家“十二五”“十三五”重大专项、国家自然科学基金、“新疆天山青年计划”、自治区级及合作课题共计20余项，发表论文130余篇。参编专著9部。培养硕士、博士研究生40余名。获自治区科技进步二等奖，“中国白求恩式好医生”、哈萨克斯坦医疗卫生事业国家奖章等荣誉。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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