11月14日-16日，第十七届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议在山城重庆圆满召开。乙肝临床治愈作为领域焦点，始终牵动医患之心。会议期间，《国际肝病》专访重庆医科大学附属第二医院蔡大川教授，就当前乙型肝炎临床治愈的前沿进展与临床挑战进行深入探讨。蔡大川教授结合临床实践与前沿研究，剖析治疗现状、直面瓶颈挑战，提供了颇具启发性的见解。本刊特将访谈内容整理成文，供读者学习探讨，以期为同仁带来启发，助力乙肝临床治愈事业稳步前行。

《国际肝病》

目前乙型肝炎临床治愈的前沿方案中，联合治疗的最新疗效数据如何？相较于传统治疗，这些前沿方案在适用人群上有哪些拓展或精准筛选标准？

蔡大川教授：关于临床治愈的数据，若不区分基线情况和适用人群，当前联合治疗的最佳临床治愈率在30%以上。当然，针对不同人群，具体数据会存在差异。与传统治疗方案相比，例如与作为目前治疗基石的核苷（酸）类似物单药治疗相比，目前我们的核心目标是追求更优疗效，而联合治疗的临床治愈率至少已稳定超过30%。

相较于传统治疗，核苷（酸）类似物的适用范围已随最新指南更新及临床实践积累不断扩大。但即便适用人群拓宽，仍无法让所有使用核苷（酸）类似物的患者实现临床治愈，因此精准筛选优选人群至关重要。

从当前临床应用来看，联合治疗方案以核苷（酸）类似物为基础，加用干扰素为主。就已上市药物及临床常规实践而言，这是目前主流的联合治疗方案。若纳入未上市新药的研究进展，联合治疗的探索方向则更为丰富。

我们可以借鉴原发性肝癌等肿瘤的靶免治疗理念，为乙肝抗病毒治疗构建“靶向病毒+免疫调控”的联合治疗框架，即同时针对病毒本身和机体免疫进行调控。基于这一思路，在指南推荐及临床广泛采用的核苷（酸）类似物治疗基础上，可对部分患者加用干扰素进行联合治疗。

相较于单用干扰素的年代，当前联合治疗的适用标准已宽松许多。以往单用干扰素时，对患者有明确限制：需年轻、女性患者为主，转氨酶需超过两倍正常值上限，病毒载量低于105 IU/mL。而现在通过核苷（酸）类似物靶向病毒，再联合干扰素免疫调节，适用标准大幅放宽。首先，患者需无干扰素治疗的禁忌证；其次，基线乙肝表面抗原水平通常需低于1500 IU/mL，这一标准已被“珠峰计划”等多项临床研究证实。当然不排除少数超过1500 IU/mL的患者仍能实现临床治愈，但属于小概率事件。此外，需遵循RGT（治疗应答指导治疗）原则，即关注治疗24周时乙肝表面抗原的下降幅度及绝对值（如低于200 IU/mL），此类患者往往更易实现临床治愈。

《国际肝病》

临床中仍有部分患者难以实现临床治愈，当前，前沿研究针对这类“难治人群”有哪些突破性思路或潜在解决方案？

蔡大川教授：谈及针对难治人群的突破性进展，我认为目前仍面临较大挑战。这部分患者本身属于难治人群，如果难以实现临床治愈，我们不妨“退一步海阔天空”——即使无法彻底治愈，仍可以追求病毒的长期、稳定抑制。对于慢性乙肝病毒感染而言，病毒载量与疾病进展密切相关，从我国台湾地区早期研究到国内外多项后续研究均证实，肝炎、肝硬化、肝癌“三部曲”的发生均与病毒载量高度相关。即便无法达成临床治愈，通过核苷（酸）类似物等基础药物实现病毒持久控制也极具价值，这类药物在抑制病毒复制方面已表现出良好效果。

至于潜在治疗方案，难治人群的突破点仍聚焦于新药研发。这就需要回归到此前提到的“靶免治疗”理念——将肿瘤治疗中“靶向+免疫”的思路拓展至乙肝治疗领域，即同时针对乙肝病毒本身进行靶向抑制，并同步开展免疫调控。临床中部分难治人群可能因存在干扰素禁忌症无法采用现有联合方案，或即便使用现有方案也难以达到临床治愈，亦或是基线乙肝表面抗原水平超过1500 IU/mL等筛选标准，对于这类患者，我们通常仍会继续以核苷（酸）类似物作为治疗基石，不会轻易调整。

另一方面，我们也在积极探索针对病毒生命周期多个环节的新型干预手段。一是针对病毒生命周期的多环节开发新药，包括抑制病毒进入肝细胞、干扰衣壳组装等关键步骤；二是强化免疫调控手段，例如研发治疗性疫苗、探索类似干扰素作用机制的新型药物等，通过建立针对乙肝病毒的持久免疫应答，实现对病毒的长期“禁锢”，若能达成彻底清除则更为理想。

我们有时会半开玩笑地说：“不针对cccDNA的新药研发都是在‘耍流氓’。”这虽是一句玩笑，但也反映出学界对未来药物的期待，如果能研发出直接作用于cccDNA并取得确切疗效的新药，那将是重大突破。

《国际肝病》

在当前阶段，我们应如何客观看待乙肝临床治愈对降低肝癌风险的实际意义？

蔡大川教授：我认为，在当前探讨“将肝癌风险具体降低到何种程度”或“是否与自然痊愈者相当”为时尚早。正如本次会议上侯教授展示的“柿子图”所比喻的，当前我们的临床治愈实践仍处于“捡软柿子捏”的阶段，即治愈方案主要适用于部分适宜人群，尚未覆盖到更广泛的乙肝患者群体。换言之，我们现有的治疗手段尚无法覆盖所有乙肝患者，实现大面积的临床治愈。

因此，当前最务实的目标，是尽我们所能，利用现有科学水平，先让一部分符合条件的患者实现临床治愈，从而将他们的肝癌风险降至最低。这就好比“让一部分人先富起来”的道理一样，我们必须肯定并努力实现这一阶段性成果。

与此同时，另一方面的重要努力方向，是积极研发新的药物和探索新的治疗策略，以期未来能够让更广泛的患者群体实现临床治愈，从而在整体上更大程度地降低肝癌的发生风险。

《国际肝病》

从临床研究到广泛应用，乙型肝炎临床治愈还面临哪些技术瓶颈或现实挑战？

蔡大川教授：当前乙肝领域的新药研发，无论是基础研究还是临床研究均呈现“百花齐放”的态势，这对领域内医生及患者而言无疑是幸事，意味着未来将有更多治疗可能与选择。

但正如我之前提到的，“不针对cccDNA的新药研发都是在‘耍流氓’”。这虽是句玩笑话，却点出了问题的本质。当前我们虽提出“靶向病毒+免疫调控”的乙肝治疗理念，但在“靶向”层面尚未真正实现对cccDNA的精准作用。因此，首要的技术瓶颈在于如何便捷地检测和评估cccDNA。目前仍需通过肝穿刺才能检测肝组织内的cccDNA，我们亟需找到能够真实反映肝内cccDNA水平的外周血标志物，无论是生物化学指标还是其他蛋白标志物。如果临床上无法有效检测，就难以评估病情和疗效，这是第一个关键挑战。第二，现有药物针对乙肝病毒生命周期的干预仍存在“缺口”，即尚无明确针对cccDNA的特效药物。

在基础研究领域，10年前曾提出“耗竭cccDNA”的治疗思路，通俗而言就是通过持续控制病毒复制，借助肝细胞自身新陈代谢，逐步减少感染乙肝病毒的肝细胞数量，以“曲线救国”的方式实现病情控制。这在当时缺乏直接清除cccDNA手段的背景下，是无奈之举，但也反映出直接干预cccDNA的技术难度。

除技术瓶颈外，临床试验与真实世界应用的衔接也面临现实挑战。当前多数新药研发的临床试验对象多为病情相对单纯的乙肝感染者，而真实世界中，乙肝病毒感染者群体复杂多样：部分患者合并基础疾病，或同时感染丙肝、HIV等其他病原体，还有老年人、儿童等特殊人群。如何让临床试验结果更好地适配真实世界中的复杂人群，确保治疗的安全性与有效性，仍是需要攻克的现实难题。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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