前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期月评介绍了HBV-ACLF免疫微环境及潜在治疗靶点的最新研究成果。该研究利用单细胞技术（scRNA-seq）揭示了RETN+单核细胞亚群及其分泌的Resistin在ACLF中的代偿性保护作用及分子机制，为临床对于开发ACLF新型免疫治疗策略及预后分层评估提供了新的理论依据和干预靶点。最后，对本月（2025.10.21-2025.11.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国17家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”(Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE)，包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

本期责任编辑

施毓教授

浙江大学医学院附属第一医院感染科副主任，副教授、主任医师、博士生导师。中国研究型医院学会肝病专委会委员，浙江省医学会肝病分会青委副主任委员，浙江省临床免疫学会青年工作委员会委员。从事脂肪肝和终末期肝病研究，主持国家自然科学基金3项、国家重点研发计划（课题）1项等国家级课题，以第一作者或通讯作者在BMJ、Hepatology、Journal of Hepatology、Gut、Clinical Gastroenterology and Hepatology、JAMA Network Open等期刊发表学术论文120余篇。

本期责任副编辑

许贤斌

浙江大学医学院附属第一医院博士研究生，主要从事终末期肝病临床及基础研究。以第一作者和共同第一作者在Gut等期刊发表SCI论文6余篇。

主题述评

HBV-ACLF是以慢性肝病为基础、由急性诱因引发、以剧烈全身炎症反应和多器官功能衰竭为特征的临床综合征，其短期死亡率极高1-2。尽管目前已有包括人工肝支持系统在内的多种辅助治疗手段，但肝移植仍是唯一确切有效的“终极疗法”，且受限于供体短缺3。药物治疗方面，尚缺乏能够特异性阻断炎症风暴并促进肝脏再生的靶向药物3。既往观点认为，单核细胞主要作为促炎细胞参与了ACLF的免疫病理损伤，但这一群体的异质性极高，是否存具有组织修复功能的亚群尚不明确4-5。目前，临床上迫切需要通过高精度的手段解析ACLF患者体内的免疫细胞图谱，以寻找精准治疗靶点。该研究基于scRNA-seq技术，在HBV-ACLF患者中鉴定出一群特征性的RETN+单核细胞亚群。研究团队不仅阐明了该亚群在炎症环境下受IL-6调控的扩增机制，更证实了其分泌的Resistin通过激活肝细胞PI3K/AKT通路抑制细胞凋亡，从而发挥显著的护肝作用。本研究为HBV-ACLF的治疗提供了全新的策略。

01
研究背景

ACLF的核心病理生理机制是全身炎症反应失调6。这种剧烈的炎症反应会导致严重的肝脏及肝外器官损伤。单核细胞是固有免疫系统的关键组成部分，在ACLF相关的炎症风暴中扮演核心角色4-5。虽然既往利用流式细胞术已识别出一些单核细胞亚群（如MERTK+或CD14+HLA-DR-亚群），但传统方法难以全面解析单核细胞在转录水平上的高度异质性和功能特化7-8。随着scRNA-seq技术的应用，研究者能够以前所未有的分辨率描绘ACLF免疫微环境，从而识别出与疾病转归密切相关的特定细胞亚群，挖掘潜在的治疗靶点。

02
研究设计与方法

本研究首先纳入了健康对照（HC，n=4）、乙肝急性失代偿（AD，n=5）及HBV-ACLF（n=9）患者的外周血单个核细胞（PBMCs）进行单细胞转录组测序，并结合肝脏单细胞数据、Bulk转录组测序及多重免疫组化染色，全景式解析了ACLF的免疫微环境。随后，利用THP-1和THLE-2细胞系建立体外模型，通过重组细胞因子刺激、信号通路抑制剂等手段，精细描绘了单核细胞分化及肝细胞凋亡的分子调控网络。为验证体外发现，研究构建了两种小鼠ACLF模型，通过给予重组Resistin或中和抗体，评估其对肝脏损伤及全身炎症的影响。最后，基于临床队列数据，分析了血浆抵抗素水平与患者MELD评分、CLIF-C ACLF评分及短期生存率的相关性，以评估其临床转化价值。

03
研究结果概述

研究利用scRNA-seq技术，在HBV-ACLF患者的外周血和肝脏中鉴定出一群特征性的RETN+单核细胞亚群，该亚群高表达RETN、ALOX5AP及S100A家族基因，并表现出独特的抗炎和促消退转录特征（如富集MS1-B评分）。机制研究揭示，ACLF患者血浆中高水平的IL-6通过激活JAK/STAT3/RUNX1信号轴，驱动单核细胞向RETN+表型分化并促进Resistin的分泌。功能实验证实，RETN+单核细胞分泌的Resistin主要通过激活肝细胞内的PI3K/AKT信号通路，上调Bcl-2/Bax比值，从而有效抑制线粒体途径的内源性凋亡，发挥直接的护肝作用。在两种小鼠ACLF模型中，给予重组Resistin显著减轻了肝脏坏死和全身炎症，并提高了生存率，而阻断Resistin则导致病情恶化。临床数据分析进一步印证了上述发现，HBV-ACLF患者的血浆Resistin水平与系统性炎症指标及疾病严重程度评分（MELD、CLIF-C ACLF）呈显著负相关，基线高水平Resistin提示患者具有更好的短期生存预后。

图1. 图形摘要

04
研究意义

本研究不仅通过scRNA-seq技术绘制了HBV-ACLF单核细胞的精细图谱，更重要的是打破了既往认为单核细胞在肝衰竭中仅起“破坏者”作用的刻板印象。研究鉴定出的RETN+单核细胞亚群实际上代表了机体在严重炎症打击下的一种代偿性保护反应。该研究提出的“IL-6—RETN+单核细胞—Resistin—肝细胞PI3K/AKT通路”这一全新的细胞间通讯机制，明确了Resistin作为一种潜在的免疫治疗生物制剂，能够在不抑制宿主抗菌免疫的前提下发挥护肝作用。此外，血浆Resistin水平可作为评估HBV-ACLF患者预后的新型生物标志物。

总结与展望

综上所述，RETN+单核细胞及其分泌的Resistin构成了HBV-ACLF中重要的免疫调节和组织保护机制。与传统的广谱抗炎治疗不同，利用重组Resistin治疗可能在抑制无菌性肝损伤的同时，保留机体对病原体的防御能力，这对于易并发细菌感染的ACLF患者尤为重要。未来的研究应进一步在临床试验中验证Resistin或其类似物治疗ACLF的安全性和有效性，并探索其与其他治疗手段联合应用的可能性，以期改善这一致死性肝病的临床预后。

参考文献：

1. Hernaez R, Solà E, Moreau R, et al. Acute-on-chronic liver failure: an update. Gut 2017;66:541–53.

2. Schulz M, Trebicka J. Acute-on-chronic liver failure: a global disease. Gut 2022;71:5–6.

3. Trebicka J, Hernaez R, Shawcross DL, et al. Recent advances in the prevention and treatment of decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure (ACLF) and the role of biomarkers. Gut 2024;73:1015–24.

4. Thoma C. ACLF monocyte dysfunction. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16:140–1.

5. Korf H, du Plessis J, van Pelt J, et al. Inhibition of glutamine synthetase in monocytes from patients with acute-on-chronic liver failure resuscitates their antibacterial and inflammatory capacity. Gut 2019;68:1872–83.

6. Wu W, Yan H, Zhao H, et al. Characteristics of systemic inflammation in hepatitis B-precipitated ACLF: Differentiate it from No-ACLF. Liver Int 2018;38:248–57.

7. Bernsmeier C, Triantafyllou E, Brenig R, et al. CD14(+) CD15(-) HLA-DR(-) myeloid-derived suppressor cells impair antimicrobial responses in patients with acute-on-chronic liver failure. Gut 2018;67:1155–67.

8. Berry PA, Antoniades CG, Carey I, et al. Severity of the compensatory anti-inflammatory response determined by monocyte HLA-DR expression may assist outcome prediction in cirrhosis. Intensive Care Med 2011;37:453–60.

近一月ACLF研究优秀论文简评

2025.10.21-2025.11.20在PubMed上在线发表ACLF相关文献共17篇，涉及疾病预测预后、治疗、诊断与发病机制，具体分布见下图。

图2. 2025.09.21-2025.10.20 PubMed PH各领域发表文献数

01

Zhou H, Li H, Deng G, et al. Development and validation of an early diagnostic model to distinguish bacterial infection in patients with acute-on-chronic liver disease (AoCLD) and systemic inflammatory response syndrome (SIRS): a post-hoc analysis of a prospective multicenter cohort. J Adv Res. Published online October 28, 2025. doi:10.1016/j.jare.2025.10.065 IF=13.0

简述：这项研究针对AoCLD合并SIRS患者中区分感染性与非感染性SIRS的临床难题，开发并验证了一种早期诊断模型。研究基于中国多中心CATCH-LIFE研究的两个前瞻性队列，通过LASSO回归和逐步逻辑回归筛选出5个常规临床指标构建列线图模型：黄疸、腹水、中性粒细胞计数、白蛋白和C反应蛋白（CRP）。

该研究在统计学建模上的一个重要发现是CRP与感染风险之间存在显著的非线性关系，且白蛋白与黄疸之间存在交互作用，模型通过限制性立方样条（RCS）和交互项精准捕捉了这些特征。模型在训练队列和验证队列中均表现出优异的区分度，显著优于CRP、PCT或中性粒细胞计数等单一指标。机制上，该模型反映了AoCLD患者肝脏合成功能衰竭、免疫麻痹以及肠道屏障功能障碍在感染发生中的协同病理生理过程。此外，研究还基于模型建立了低、中、高三层风险分层策略，并开发了在线计算工具，以指导临床抗生素的合理使用。

简评：本研究的最大亮点在于巧妙地利用常规易得的临床指标，通过挖掘变量间的非线性关系和交互效应，构建了一个在床旁即可实现高精度感染风险预测的实用工具，有效解决了SIRS非特异性导致的抗生素滥用或治疗延误问题。然而，该研究仍存在局限性：首先，虽然基于前瞻性队列，但本质上属于事后回顾性建模分析，无法完全避免选择偏倚；其次，训练集和验证集均来自CATCH-LIFE队列的中国人群，缺乏不同人种或地区的外部独立队列验证。未来研究应重点关注跨区域的多中心外部验证，并探索将该风险分层策略纳入前瞻性干预试验以评估其对患者生存率的实际改善作用。

02

Zhang Y, Sun L, Liu H, et al. Machine Learning Prediction of 90-Day Mortality in HBV-Related ACLF Using Olink-Derived Inflammatory Protein Signatures. Liver Int. 2025;45(12):e70449. doi:10.1111/liv.70449 IF=5.2

简述：这项研究首次利用Olink邻位延伸分析（PEA）技术，系统评估了HBV-ACLF患者血浆中的炎症蛋白谱，旨在寻找预测90天死亡率的新型生物标志物。研究采用前瞻性设计，分为发现队列（n=32）、建模队列（n=100）和验证队列（n=52）。

研究发现，与生存组及健康对照组相比，非生存组患者表现出显著增强的炎症反应，差异表达蛋白主要富集在细胞因子相互作用通路中。通过XGBoost机器学习算法筛选，研究确定了三个关键蛋白——IL-6、MMP10和CX3CL1，它们与ACLF的严重程度（CLIF-C ACLF评分）呈高度正相关。基于这三个标志物构建的预测模型在发现队列中表现出极高的准确性（AUC=0.98），并在建模队列（AUC=0.90）和独立验证队列（AUC=0.87）中均得到了有力验证，其预测效能优于现有的MELD-Na、CLIF-C ACLF和COSSH-ACLF II评分系统。机制上，这些蛋白的高表达提示免疫失调、过度炎症反应以及肝再生与损伤修复机制的复杂互作在ACLF不良预后中起决定性作用。

简评：本研究的创新亮点在于首次将高灵敏度的Olink蛋白质组学技术应用于HBV-ACLF领域，成功鉴定出由IL-6、MMP10和CX3CL1组成的高效能预后预测组合，为临床风险分层提供了新的无创工具。特别是MMP10在ACLF预后中的作用被首次揭示，提示其可能在炎症环境下的肝再生失败中扮演重要角色。然而，该研究也存在一定局限性。尽管进行了多队列验证，但作为单中心研究，且样本量相对较小，其结论在不同种族、地区及非HBV病因ACLF人群中的普适性仍需验证。另外，研究虽然通过生信分析提示了细胞因子通路的富集，但缺乏深入的分子生物学实验来阐明MMP10和CX3CL1导致ACLF死亡的具体病理生理机制。未来研究应致力于开展多中心、大样本的外部验证，并深入探索MMP10等新靶点在肝衰竭进程中的分子机制。

03

Verma N, Valsan A, Garg P, et al. Empirical Antifungal Therapy Improves Survival in patients with Acute-on-Chronic Liver Failure with Suspected Invasive Fungal Infections: A Pragmatic Randomised Trial. Am J Gastroenterol. Published online November 21, 2025. doi:10.14309/ajg.0000000000003832 IF=8.1

简述：这项研究是首个针对ACLF合并疑似侵袭性真菌感染（IFI）患者，比较经验性抗真菌治疗与抢先治疗疗效的实用性随机对照试验。研究纳入了216名具有IFI高危因素和临床特征的ACLF住院患者，随机分配至经验性治疗组或抢先治疗组。

研究结果显示，经验性治疗组的28天总体生存率显著高于抢先治疗组（35% vs. 13%）。此外，经验性治疗组表现出更高的治疗成功率（37.4% vs. 16.9%）、更高的IFI临床缓解率（45.8% vs. 22.5%），以及更低的IFI归因死亡率（55.6% vs. 75.9%）。在安全性方面，经验性治疗组的不良事件发生率反而更低（90.7% vs. 99.1%），尤其是感染性休克等严重不良事件更少。成本效益分析显示，尽管经验性治疗的直接成本略高，但其获得了显著更高的质量调整生命年，具有良好的卫生经济学效益。因果树分析进一步提示，年龄≥40岁且合并心血管衰竭但无呼吸衰竭的患者从经验性治疗中获益最大。

简评：本研究是ACLF领域抗真菌治疗策略的一个重要里程碑，填补了长期以来关于是否应对高危患者进行经验性抗真菌覆盖的循证医学空白。其最大的亮点在于证实了基于临床怀疑的早期经验性治疗优于等待确诊证据的抢先治疗，直接挑战了此前因担心过度治疗和耐药性而倾向于保守的传统观点。然而，该研究也存在一定局限性：首先，作为单中心、开放标签研究，虽然采用了盲法终点评估，但仍可能存在实施偏倚；其次，研究人群中酒精相关性肝病比例极高，且很少接受类固醇治疗，这可能限制了结论在非酒精性病因或普遍使用类固醇治疗人群中的外推性；最后，确诊IFI的病例非常少，绝大多数为极有可能或可能感染，这反映了临床现实中病原学确诊的困难，但也意味着部分获益可能来自对未确诊隐匿性感染的覆盖，其精确的病原学靶向性仍有待进一步明确。

各研究中心PI

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。