国际肝病 发表时间：2025/7/13 23:20:35 浏览量：322
编者按：在免疫治疗时代，放射治疗正从传统的局部肿瘤控制手段转变为激活全身性抗肿瘤免疫的关键"催化剂"。第15届亚太原发性肝癌专家联盟会议（APPLE 2025）上，复旦大学附属中山医院曾昭冲教授分享了免疫治疗时代下肝内胆管癌（iCCA）放射治疗的最新进展。本刊特邀请曾教授进行了深度访谈。针对iCCA这一免疫抑制性强的难治性肿瘤，曾教授系统阐释了放疗通过重塑肿瘤免疫微环境、增强抗原释放与递呈、促进T细胞浸润等机制，与免疫治疗产生协同效应的科学基础。同时，他详细解析了联合方案在临床实践中的应用策略。面对疗效预测标志物缺乏、肿瘤微环境免疫抑制等挑战，曾教授提出开发新型生物标志物、优化联合方案、调控肿瘤微环境等未来研究方向，为突破iCCA治疗瓶颈提供了重要思路。
图1. 曾教授和与会专家进行现场交流
图2. 曾教授及团队成员在APPLE 2025现场
图3. 曾教授在会上作专题报告
01
《国际肝病》：曾教授，在免疫治疗时代，放疗作用于iCCA时，是怎样与免疫系统产生协同作用，进而激发机体抗肿瘤免疫反应的？能否详细阐述一下其中的细胞和分子层面的机制？
曾昭冲 教授
复旦大学附属中山医院
感谢您的提问。在免疫治疗时代，放疗已不仅是局部治疗手段，更成为激活全身性抗肿瘤免疫的重要“催化剂”。尤其在iCCA这类免疫抑制性强、传统治疗响应有限的肿瘤中，放疗与免疫治疗的协同具有独特价值。其协同机制主要涉及以下几个关键层面：
1、放疗重塑肿瘤免疫微环境（TIME）
肝内胆管癌的肿瘤免疫微环境通常表现为“冷肿瘤”特征：T细胞浸润少、免疫抑制细胞（如Tregs等）富集、免疫检查点分子高表达。放疗通过物理能量直接杀伤肿瘤细胞的同时，深度重塑这一微环境。
2、放疗增强肿瘤抗原释放与递呈
一方面，放疗导致DNA双链断裂，增加肿瘤细胞突变负荷，产生新抗原；同时释放大量肿瘤相关抗原；另一方面，放疗促进树突状细胞成熟与交叉递呈，树突状细胞将吞噬的肿瘤抗原交叉递呈给CD8⁺ T细胞，启动特异性T细胞应答。
3、放疗促进T细胞应答的激活与浸润
放疗上调肿瘤细胞趋化因子9/10/11表达，通过结合效应T细胞表面CXCR3受体，驱动CD8+T细胞向肿瘤灶浸润。
放疗后全身性抗肿瘤反应的产生依赖于：
综上所述，放疗在iCCA治疗中正从“局部武器”转变为“免疫系统启动器”。通过诱导免疫原性细胞死亡、重塑免疫微环境、增强抗原递呈与T细胞应答，放疗为免疫治疗创造了有利条件。未来需进一步探索iCCA特异性抗原库、肝微环境调控及个体化联合策略，以突破这一难治性肿瘤的治疗瓶颈。
02
《国际肝病》：目前在 iCCA 的临床治疗中，放疗联合免疫治疗有哪些常见的联合方案？不同方案在疗效和安全性上是否存在差异，如何根据患者的具体情况选择最合适的联合方案？
曾昭冲 教授
复旦大学附属中山医院
免疫检查点抑制剂（ICIs）联合放疗的创新治疗模式，为晚期iCCA患者提供了新的希望。这种联合策略的基础在于放疗的免疫调节效应-它不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能重塑肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
根据免疫治疗药物的组合方式及放疗时序安排，目前临床实践中的联合方案主要分为四类，各有其特定的适应人群和疗效特征。
1. 双联方案：放疗联合PD-1/PD-L1抑制剂
这是目前研究较多的一种组合方式，主要适用于体能状态较好（ECOG 0-1）、无严重肝功能障碍的晚期患者，尤其对传统免疫治疗标志物（PD-L1、TMB）表达低的患者具有突破性价值。放疗可通过诱导肿瘤细胞释放抗原、增强肿瘤微环境的免疫原性，从而提高免疫检查点抑制剂的疗效。2022年放疗顶刊红皮杂志报道了放疗联合抗PD-1对比化疗在胆管癌中的疗效，接受放疗联合抗PD-1抑制剂患者的OS和DFS显著优于接受化疗组（中位 OS：17.0 vs 11.5 个月，P = 0.01；中位 DFS：12.5 vs 7.9 个月，P = 0.008）。放疗联合免疫治疗组中严重不良事件的发生率较化疗组显著降低（7.7%对79.4%，P<0.001）。
2. 三联方案：放疗联合双免疫检查点抑制剂（如PD-1联合CTLA-4抑制剂）或及靶向治疗（三联方案）
这一强化方案适用于肿瘤负荷较高、伴微血管侵犯的患者，通过双重免疫阻断或多通路协同增强抗肿瘤效应。
3. 四联方案：放疗+免疫+靶向+化疗（GEMOX）
这一高强度方案适用于高肿瘤负荷、快速进展或伴主要血管侵犯的晚期患者，我们团队2023年已经报道在四药三联的基础上加入放疗的临床疗效和安全，我们分析了41例不可切除iCCA患者接受放疗联合仑伐替尼、PD-1抑制剂及GEMOX化疗（吉西他滨+奥沙利铂）后，患者中位无进展生存期（PFS）为11个月，ORR达49.1%，显著优于传统化疗。安全性方面，四联方案≥3级不良事件发生率为31.7%（13/41例），包括骨髓抑制、高血压及肝功能障碍，但经剂量调整后均可控，无治疗相关死亡。
不同联合方案的疗效差异主要源于以下几个方面：肿瘤分子分型特征、肿瘤负荷与分期、患者肝功能储备状态与全身状况和患者既往治疗史。如果患者有突变靶点，首选分子靶向治疗，在靶向药物控制的基础上联合局部治疗。局部晚期可选择新辅助放疗+GEMOX+PD-1抑制剂，争取降期手术。IV期寡转移疾病采用SBRT（所有病灶）联合系统性治疗，若弥漫转移，优选系统治疗+原发灶姑息放疗。此外，如果Child-Pugh A级且ECOG≤1：耐受性强，推荐四联方案或强化三联方案。若Child-Pugh B级或ECOG≥2：选择低毒双联方案（如SBRT+PD-1），避免联合化疗。而对于既往接受多线治疗失败的患者，三联方案或双免疫治疗可能提供新的治疗机会。
03
《国际肝病》：对于接受放疗联合免疫治疗的 iCCA 患者，如何准确地评估其治疗效果？除了传统的影像学和肿瘤标志物检测方法外，有没有一些新的评估指标或技术正在研究或应用中？
曾昭冲 教授
复旦大学附属中山医院
传统的评估方法主要包括影像学检查（如CT、MRI）和血清肿瘤标志物（如CA19-9）检测。影像学检查通过观察肿瘤的大小变化来评估疗效，但存在一定的滞后性，且无法准确区分肿瘤坏死与存活组织。血清CA19-9水平的变化虽然可以辅助评估疗效，但其特异性和敏感性均有限，且易受其他因素干扰。
近几年一些新兴的评估指标和技术越来越多的尝试应用于临床：
1. 免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效与多种生物标志物相关，包括PD-L1表达、微卫星不稳定性（MSI）、DNA错配修复（MMR）缺陷和肿瘤突变负荷（TMB）等。
2. 有研究发现，接受免疫治疗的胆管癌患者，出现irAEs与更好的疾病控制、更长的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关。因此，irAEs可能作为免疫治疗疗效的预测指标。
3. 循环肿瘤DNA是一种新兴的生物标志物，可通过血液检测肿瘤特异性突变，实时监测肿瘤负荷变化，评估治疗反应和早期发现肿瘤进展。虽然目前ctDNA在iCCA中的应用仍处于研究阶段，但其潜力巨大。
4. 功能影像学技术如动态增强MRI（DCE-MRI）、扩散加权成像（DWI）和正电子发射断层扫描（PET）等，可提供肿瘤血流、代谢等信息，更早期、更准确地评估治疗反应。这些技术已在其他肿瘤类型中显示出优势，正在逐步引入iCCA的疗效评估中。
5. 人工智能（AI）和影像组学技术通过高通量提取影像学特征，建立预测模型，有望提高疗效评估的准确性。这些技术可以挖掘影像中肉眼无法识别的信息，为个体化治疗提供依据。鉴于单一评估方法的局限性，临床上推荐采用多种方法综合评估。随着研究的深入，更多生物标志物和先进技术将被应用于临床，进一步提高疗效评估的准确性和及时性。
04
《国际肝病》：在 iCCA 的放疗联合免疫治疗过程中，目前面临的主要挑战有哪些？未来有哪些研究方向和策略可以探索，以进一步提高患者的生存获益？
曾昭冲 教授
复旦大学附属中山医院
当前面临的主要挑战主要包括以下几个方面：
1. 缺乏有效的疗效预测生物标志物
目前，我们缺乏能够准确预测放疗联合免疫治疗疗效的生物标志物。虽然PD-L1表达、微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）等被尝试用于预测免疫治疗的效果，但在iCCA中，这些标志物的预测价值有限。
2. 肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性
iCCA的肿瘤微环境具有高度的免疫抑制性，包括丰富的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs），这些细胞会削弱免疫治疗的效果。
3. 治疗相关不良反应的管理
放疗联合免疫治疗可能带来叠加或协同的不良反应，如放射性肝炎、免疫相关性肺炎、结肠炎等。如何平衡疗效与安全性，优化治疗方案，降低不良反应发生率，是临床实践中亟需解决的问题。
4. 治疗抵抗机制尚未完全阐明
部分患者对放疗联合免疫治疗存在原发性或获得性抵抗，其机制尚未完全明确。深入了解抵抗机制，对于制定克服策略至关重要。
那么，针对以上可能面临的挑战，未来的研究方向和策略主要有以下方面：
1. 开发新型生物标志物
未来研究应致力于发现新的、更可靠的生物标志物，以精准筛选可能从放疗联合免疫治疗中获益的患者。整合AI预测模型、空间多组学和液体活检，构建动态疗效评估体系是未来发展方向。
2. 优化联合治疗方案
探索放疗与免疫治疗的最佳联合模式，包括放疗剂量、分割方式、照射靶区与免疫治疗的时序安排等。同时，研究放疗联合双免疫检查点抑制剂（如PD-1联合CTLA-4抑制剂）或联合靶向治疗的疗效和安全性。
3. 调控肿瘤微环境
通过靶向TME中的免疫抑制细胞或分子，如TAMs、MDSCs、Tregs，或利用溶瘤病毒、细胞因子等手段，改善TME的免疫状态，提高免疫治疗的疗效。
4. 开展多中心、随机对照临床试验
目前，放疗联合免疫治疗在iCCA中的临床证据多为小样本、单臂研究。未来需要开展大规模、多中心的随机对照临床试验，以明确其疗效和安全性，为临床实践提供高级别证据。
5. 探索新型免疫治疗策略
包括肿瘤疫苗、过继性细胞治疗（如CAR-T细胞）、双特异性抗体等新兴免疫治疗手段，与放疗的联合应用也值得深入研究。
综上所述，在系统治疗与局部治疗的协同实体瘤治疗的新范式下，放疗联合免疫治疗在iCCA中展现出良好的前景，但仍面临诸多挑战。通过深入研究生物标志物、优化治疗方案、调控肿瘤微环境以及开展高质量临床试验，我们有望进一步提高患者的生存获益。
曾昭冲 教授
二级教授/主任医生/博士生导师
复旦大学附属中山医院
中国研究型医院学会放射肿瘤学分会副主委
中国抗癌协会诊疗一体化专委会副主委
肿瘤放射生物与多模态诊疗专业委员会副主委
CSCO肝癌专业委员会常委
中国医师协会肝癌专业委员会常委
杂志发表文章：以第一或通讯作者身份发表SCI论文130篇 ，中文70篇。主编《原发性肝癌放射治疗临床实践》第1和第2版、《原发性肝癌精准放疗靶区勾画图谱》，执笔《Consensus for SBRT for HCC from the 7th APPLE》、2016年和2020年《原发性肝癌放疗共识》。
获国家科技二等奖1项和省部级科技奖4项。主持国家级课题9项。评选为上海市优秀学术带头人、上海市领军人才。2023年上海好医生。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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