国际肝病 发表时间：2025/9/22 21:35:40
编者按
随着终末期肝病（ESLD）患者生存期的延长和临床诊疗技术的发展，侵袭性真菌感染（IFD）已成为影响患者预后的重要因素。在“中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议暨2025年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会”上，四川大学华西医院陈恩强教授系统阐述了终末期肝病合并IFD的流行病学特征、诊断挑战和治疗策略，旨在为临床医生提供实用的诊疗指导。
中国肝脏疾病负担沉重。2019年发表的流行病学数据显示，我国肝硬化人数高达700万[1]。慢加急性肝衰竭（ACLF）发生率达到53/10万人年[2]。
终末期肝病患者IFD风险增加的因素包括机体免疫功能严重受损导致病原体清除能力下降；糖皮质激素、广谱抗菌药物、侵入性操作等的应用；合并营养不良、慢性阻塞性肺病、糖尿病、肾功能不全接受肾替代治疗等基础疾病；肝脏基础疾病如HBV DNA载量高等[3-4]。此外，住院时间长、并发症多易造成机体菌群失衡，肠道菌群失调和屏障功能受损导致菌群移位。患者生存期显著延长，同时临床医师对真菌感染认识的提高和检测技术的发展也提高了真菌感染的检出率和诊断率。
中国肝硬化患者合并IFD发生率高于全球平均水平。一项大型系统回顾与Meta分析显示，全球范围内肝硬化患者IFD总体发生率为9.5%，其中住院ACLF患者发生率最高；不同国家/地区研究数据差异较大，中国肝硬化患者IFD发生率高达21.6%，显著高于全球平均水平[5]。
IFD在重症肝病患者中最常见的感染部位是肺，最常见的致病真菌是念珠菌属和曲霉属。大型系统回顾与Meta分析研究提示，不同感染部位的真菌病原学特征存在显著差异：腹腔感染中以念珠菌为主（14个研究，189例）；中枢神经系统感染中隐球菌占比较高（7个研究，27例）；肺部感染中曲霉比例较高（11个研究，58例）；泌尿道感染以念珠菌为主（12个研究，52例）；血流感染中也以念珠菌为主（3个研究，6例）[5]。值得注意的是，念珠菌属中非白念珠菌比例显著增加，过去10年中非白念珠菌所占分离念珠菌总数的比例明显增加，在欧洲、亚洲及北美洲非白念珠菌所占比例均高于25%。
IFD显著增加ACLF患者5.227倍的死亡风险（OR=6.227），院内死亡率显著高于不合并IFD患者，中位存活时间显著更短；血流和腹膜感染的患者30天病死率最高，分别为64%和57%[5]。
肝硬化合并侵袭性念珠菌病的病死率达到54.7%，其中住院ACLF患者、入住ICU患者及多部位感染患者死亡风险更高。与合并细菌感染的肝硬化患者相比，合并IC的患者死亡风险增加2.2-2.8倍；与未合并任何感染的患者相比，合并IC患者死亡风险增加7.5倍[5]。
特别值得关注的是，肝硬化合并侵袭性曲霉病的病死率高达81.8%，与未合并IA的肝硬化患者相比，合并IA患者的死亡风险为8.90；合并IA的ACLF患者死亡风险为22.48；合并IA的入住ICU患者死亡风险为36.35[5]。
合并真菌感染显著增加多种不良结局风险。与不合并真菌感染的肝硬化患者相比，合并真菌感染患者住院时间更长，急性肾损伤事件及各种器官衰竭发生率、ICU入住率等显著更高[6]。
小结：我国肝脏疾病负担重，其中重症肝病患者罹患IFD风险较高；全球范围综合估算肝硬化患者IFD总体发生率为9.5%；中国肝硬化患者IFD发生率高达21.6%。重症肝病合并IFD的病原菌主要为念珠菌和曲霉，以侵犯呼吸系统及泌尿系统为主。疾病整体预后较差，极易导致多种器官功能衰竭发展为重症或死亡。
重症肝病患者的IFD常被低估。一项96例已故失代偿肝硬化患者的尸检结果显示，18%的患者合并有IFD，其中35%在死亡前未被确诊[7]。另一研究显示，18例乙型肝炎肝硬化合并新型隐球菌性脑膜炎的患者中，66.7%曾被误诊为病毒性脑炎或不明原因发热[8]。这些数据表明IFD的早期识别面临巨大挑战。
并非所有重症肝病合并IFD患者会出现典型发热症状。研究显示241例肝硬化合并IC患者仅有60.6%有发热症状；145例合并IPA的ACLF患者中约46%出现抗生素治疗无效发热，25%出现复发性发热[9-10]。更值得关注的是，超半数重症肝病合并侵袭性肺曲霉病患者影像学表现不典型。ACLF合并IPA患者的肺部影像学特征分析显示：仅27.6%出现有晕征的致密、边界清楚的病灶；15.9%出现空洞；1.4%出现空气新月征；23.4%出现肿块；31.7%表现为其他改变或无改变。总体而言，仅44.9%的IPA患者肺部影像学有特征性改变，超半数的患者表现不典型或无改变[10]。
从普通实验室指标上很难鉴别IFD与细菌感染。希腊一项临床研究纳入185例肝硬化合并感染住院患者，结果显示真菌感染和细菌感染患者在白细胞计数、中性粒细胞比例、INR等指标上无显著差异[11]。这表明常规实验室检查对IFD的诊断价值有限。
表1. 真菌感染和细菌感染患者实验室指标对比
（引自讲者会议幻灯）
准确识别极高危人群及真菌感染征兆是减少漏诊及误诊的前提。重症肝病患者是IFD的高危人群，合并下列情况为极高危人群[12]：合并营养不良、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、免疫缺陷及肾功能不全接受肾替代治疗；使用糖皮质激素等免疫抑制剂、广谱抗菌药物；入住ICU；接受侵入性诊疗操作。
当出现下列情况时应高度警惕IFD的可能性[13]：不明原因发热，尤其是使用广谱抗生素治疗期间体温控制后复升，或使用广谱抗生素治疗48-72小时无效时；口腔黏膜出现典型的真菌感染表现伴全身感染症状；外周血白细胞及中性粒细胞比例升高，使用广谱抗生素治疗无效；合并肝硬化腹水患者虽经过积极治疗病情迁延或加重；影像学有典型的IFD表现；临床存在感染表现同时合并血及无菌体液G试验及GM试验阳性且动态升高。
需重视IFD的多种独立危险因素。多变量Logistic回归分析显示，既往有抗生素使用史及血液透析史的ACLF患者发生IFD的风险是无此类因素患者的19倍和61倍之高；糖尿病、AKI、入住ICU及合并细菌感染均是IFD的独立危险因素[5-6]。
选择合适的检测方法是减少漏诊、误诊的关键。常用真菌微生物学检测方法的优缺点见下表[14]。
表2. 常用真菌微生物学检测方法的优缺点
（引自讲者会议幻灯）
研究显示，G试验诊断ACLF患者的IFD灵敏度高达97.4%。以80 pg/mL作为界值，G试验诊断ACLF患者的IFD其灵敏度、特异度以及受试者工作特征曲线下面积分别为97.4%、60.0%和0.770[5]。GM试验联合CT检测有助于IFD的准确诊断，GM试验联合CT诊断侵袭性肺曲霉病的灵敏度、特异度、准确度及AUC明显提高，诊断性能更佳[15]。NGS技术也有助于IFD的早期准确诊断，研究显示对中枢神经系统真菌感染具有重要诊断价值[16]。
小结：重症肝病患者的IFD临床表现多不典型，缺乏特异性，易被肝脏本身疾病掩盖，导致漏诊和误诊。早期识别极高危人群、警惕IFD的各种临床征兆，同时选择恰当的真菌微生物学诊断方法可一定程度降低漏诊和误诊。所有重症肝病患者均为IFD高危人群。G试验、GM试验联合CT、NGS等对早期、准确诊断IFD具有一定价值。
疗效及安全性是选择抗真菌药物的重要考量因素。重症肝病患者抗真菌治疗药物选择既要考虑真菌菌种、感染部位、严重程度，也要兼顾肝脏等重要脏器功能状态。抗真菌疗效对肝衰竭合并IFD患者预后的预测能力最大，积极支持治疗的同时加强抗真菌治疗是降低患者病死率的关键。
棘白菌素、唑类、多烯类均是治疗侵袭性念珠菌病和曲霉病推荐用药。美国感染病协会（IDSA）指南推荐：棘白菌素（包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）是念珠菌血症及腹腔内念珠菌病起始治疗的一线药物；氟康唑可作为非重症且确认敏感情况下的替代方案；两性霉素B（AmB）脂质制剂是其他药物不耐受或不可及或耐药情况下的替代方案；伏立康唑是侵袭性曲霉病初始治疗的首选药物[17-18]。
但念珠菌对唑类及棘白菌素耐药有上升趋势，CHIF-NET研究显示2009-2017年间中国念珠菌对氟康唑及伏立康唑的耐药率有不同程度上升[19-20]。美国研究显示十年间光滑念珠菌对棘白菌素的耐药率从4.9%上升至12.3%[21]。
常见念珠菌和曲霉对两性霉素B均具有较高敏感性。CHIF-NET研究显示，对于常见的白念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌，两性霉素B的敏感性均接近100%[20]。中国20年曲霉菌药物敏感性监测研究显示，烟曲霉对两性霉素B的敏感性为100%[22]。中国相关研究显示，肝病合并真菌感染患者的念珠菌分离株对两性霉素B的耐药率低，无论是白念珠菌还是热带念珠菌对两性霉素B的耐药性均在1%以下[23]。
图1. 肝病合并真菌感染患者的念珠菌对常用抗真菌药物的耐药率
（引自讲者会议幻灯）
基于5项高质量临床研究的系统评价结果，专家认为棘白菌素、伏立康唑和两性霉素B制剂对于重症患者的IC，在治疗疗效和生存获益方面无显著差异[24]。Meta分析显示，传统两性霉素B与两性霉素B脂质制剂的疗效比较虽未显示出统计学差异，但两性霉素B脂质制剂疗效具有更优的潜在趋势[25]。
两性霉素B脂质体治疗侵袭性霉菌感染疗效显著。研究显示107例侵袭性霉菌感染患者接受两性霉素B脂质体3 mg/kg/d治疗，治疗结束时50%患者获得良好应答，12周存活率高达72%[26]。
疗效及安全性是选择抗真菌药物的重要考量因素。临床常用棘白菌素和唑类药物耐药问题严峻；常见念珠菌和曲霉对两性霉素B的耐药率较低。重症肝病合并IFD治疗中存在着抗真菌药物的肝毒性和患者基础肝病之间的矛盾；两性霉素B脂质体治疗相关感染疗效显著，是治疗重症肝病合并IFD的潜在优势药物。合理使用抗真菌药物，避免本已脆弱的肝脏加重负担，选择肝脏安全性高的药物十分必要。
值得关注的是，抗真菌药物大型RCT研究多将肝功能异常患者排除在外。真实世界研究显示棘白菌素及唑类引起的肝损伤屡见不鲜，最常见的药物是伏立康唑，其次是氟康唑和伊曲康唑[27]。进一步分析发现卡泊芬净引起DILI的风险最高。
大部分药物缺乏重度肝功能不全患者数据或需要剂量调整。与棘白菌素及唑类相比，两性霉素B肝毒性及潜在药物相互作用风险较低。本身存在肝脏基础疾病的患者对抗真菌药物的相关肝损伤耐受性更差，肝功能状态也会对经过肝脏代谢的药物的相互作用产生影响，因此存在肝脏基础疾病的IFD患者更应关注抗真菌药物的安全性[28]。在重度肝功能不全患者中，两性霉素B脂质体组患者的肝毒性事件发生率明显低于伏立康唑组患者[29]。因此对于重度肝功能不全患者，可使用两性霉素B脂质体代替伏立康唑治疗IFD。
两性霉素B脂质制剂较传统两性霉素B安全性进一步提高。Meta分析显示，两性霉素B制剂与传统两性霉素B相比，其肾毒性、发热、寒战及呕吐事件发生风险显著更低[25]。
正确处理药物性肝损伤是抗真菌治疗安全进行的保障。处理流程包括：发现突然出现的肝功能检测异常；排除其他病因；停用可疑药物；对有黄疸的患者进行密切随访和复检；尽管停用可疑药物仍无改善可考虑进行肝脏活检；随访患者直至肝功能检测恢复正常[30]。
图2. 药物性肝损伤的诊断和处理流程
（引自讲者会议幻灯）
指南/共识推荐两性霉素B脂质体是重症肝病合并IFD患者优选方案之一。《重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识》指出：对唑类以及棘白菌素均耐药的念珠菌感染，可选用两性霉素B脂质体；对于重症肝病合并IPA患者，两性霉素B也是选择方案之一[12]。《侵袭性曲霉病的诊断和管理：2017ESCMID-ECMM-ERS指南执行概要》推荐在肝衰竭患者中，两性霉素B脂质体通常是治疗首选[31]。
终末期肝病合并IFD患者发生率高，临床结局较差，亟需更多的临床关注。应早期识别高危患者，对IFD高危人群进行重点监测，同时选择恰当的微生物学检测方法。在治疗方面，应避免加重肝脏负担，选择肝脏安全性高、药物间相互作用少的药物十分必要。两性霉素B脂质体是治疗重症肝病合并IFD潜在疗效显著、安全性更佳的药物，已获权威指南/共识推荐。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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