编者按：在肿瘤治疗日新月异的今天，基于传统化疗基石之上的靶向治疗、免疫治疗及抗体偶联药物（ADC）等创新疗法，极大拓展了患者的生存希望。然而，这些“利器”在杀灭肿瘤细胞的同时，也带来了日益严峻的“肝”扰——肿瘤治疗相关药物性肝损伤（DILI）。作为导致急性肝衰竭和肝移植的主要病因之一，DILI已成为肿瘤全程管理中潜伏的“暗礁”，严重威胁着抗肿瘤治疗的连续性及肿瘤患者的生存质量。

为此，《国际肝病》“中外对话”栏目特邀意大利知名肿瘤学专家、罗马生物医学大学Bruno Vincenzi教授与中国肝病学大咖、上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授，跨越地域与学科界限，深度剖析这一临床难题。两位专家将从DILI的异质性特征出发，聚焦多学科协作（MDT）在胆汁淤积型损伤诊疗中的核心价值，并探讨如何在循证医学指导下实现保肝与抗肿瘤治疗的精准平衡。本文旨在为肿瘤科与肝病科同仁提供清晰的诊疗思路，助力临床在全力延长患者生存的同时，牢牢守住肝脏安全的底线。

双重困境
肿瘤治疗相关DILI的高发态势与管理挑战

《国际肝病》

请您和我们分析一下近年来临床肿瘤人群 DILI 的整体发病率、临床特征及分型呈现怎样的变化趋势？

Bruno Vincenzi教授：当前，DILI已成为全球范围内备受关注的临床问题，是导致急性肝衰竭住院及肝移植需求的主要病因之一。在肿瘤患者群体中，DILI 的发生率尤为突出。其原因在于，肿瘤患者大多接受多药联合化疗方案，同时常因合并症而使用多种非抗肿瘤药物。此外，恶性肿瘤本身更多见于老年人群，而老年患者常伴有肝脏代谢功能下降及药物耐受性减弱。上述因素共同作用，使得临床面临着数量庞大的、同时罹患恶性肿瘤与药物性肝损伤的患者群体，疾病负担十分沉重。

除此之外，近年来肿瘤治疗模式已发生深刻变革。免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体偶联药物（ADC）以及各类酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等新型药物相继问世，并越来越多地以联合方案的形式应用于临床。例如，在晚期肾细胞癌的治疗中，ICI联合抗血管生成的TKI已成为标准治疗策略。这类联合方案在显著提高抗肿瘤疗效的同时，也使治疗相关肝毒性的风险随之上升。因此，在推进抗肿瘤治疗进步的过程中，如何有效识别、监测并管理药物性肝损伤，已成为临床实践中不可忽视的重要课题。

迷雾与两难
肿瘤治疗相关DILI管理的五大临床挑战

《国际肝病》

现阶段肿瘤相关 DILI 在临床诊疗与全程管理中，主要面临哪些突出难点与现实挑战？

茅益民教授：肿瘤治疗相关DILI的临床管理极具挑战，其复杂性贯穿诊断与治疗全程。

首先，病因错综复杂。抗肿瘤治疗中肝损伤的病因，除药物毒性因素外，患者还可能合并病毒性肝炎、脂肪肝等基础肝病，或因肿瘤肝转移、胆道梗阻引发肝功能异常等，精准甄别病因是首要难题。即使考虑是DILI，但在联合治疗的抗肿瘤方案中，抑或是同时合并应用的非抗肿瘤药，准确甄别哪一个药是真正的病因，是非常具有挑战的，通常需要每个个体病例的具体分析、甄别。

其次，临床表型高度异质。肝损伤既可表现为以转氨酶升高为主的肝细胞型，也可表现为以ALP和GGT升高伴黄疸为主的胆汁淤积型。此外，一些抗肿瘤药还可引起药物性脂肪肝、肝窦阻塞综合征及ICI相关的免疫性肝炎、胆管炎等特殊类型，进一步增加了识别难度。

第三，诊断依赖排他策略。受限于缺乏特异性诊断生物标志物，目前主要依据排他性诊断，即排除感染、基础肝病活动及肿瘤进展等病因后方可确诊，这在复杂的肿瘤治疗背景下极具挑战。

第四，预后预测手段匮乏。尽管多数患者在及时停用可疑药后可从急性肝损伤事件中恢复，但少数患者的肝损伤则可能进展为肝衰竭，目前尚无准确预测预后的生物标记物或预测模型，这种不确定性极大加剧了临床决策难度。

最后，治疗决策陷于两难。一旦出现肝损伤，及时停药是关键。但若抗肿瘤治疗效果显著，治疗决策可能会陷于两难，停药恐致肿瘤进展，继续用药则可能使肝损失控。对一个特定的肿瘤患者而言，肝损伤恢复后是否重启抗肿瘤治疗，重启治疗的时机，以及方案选择，都是实践中的挑战，需全面评估获益/风险。

值得注意的是，尽管肝损伤治疗药物种类繁多，大多均缺乏高质量的循证医学证据，仅少数开展过RCT。因此，如何规范、合理地选择药物，避免滥用与过度联用，仍是抗肿瘤治疗全程管理中亟待解决的核心问题。

跨越学科壁垒
聚焦胆汁淤积型DILI的早期识别与多学科管理

《国际肝病》

当肿瘤患者在治疗过程中出现药物诱导的胆汁淤积，往往面临治疗减量、延迟甚至中止的风险。请两位教授结合自己的临床诊疗经验，分别从肿瘤科、肝病科的角度，谈谈这类胆汁淤积处理的主要临床难点，及其应对策略？

Bruno Vincenzi教授（肿瘤科视角）：以胆汁淤积为主要表型的肿瘤相关肝损伤，确实是临床中非常棘手的问题。它的难点首先在于隐匿性强，因为传统反映肝细胞损伤的ALT和AST升高幅度有限，很难提示诊断，反而更依赖GGT和ALP的变化，但这些指标在临床上常被忽视，导致早期识别率低。再加上我们必须通过影像学和临床背景去排除肿瘤进展或免疫治疗的“假性进展”，这对诊断提出了很高要求。

对胆汁淤积型 DILI 的极早期识别，为临床决策争取了宝贵时间。一旦怀疑药物相关损伤，及时暂停可疑药物是首要措施。在多数情况下，待肝酶水平恢复正常后，可考虑在严密监测下重启抗肿瘤治疗，此时再用药的安全性相对更高。对于ICI相关的胆汁淤积，早期识别还为糖皮质激素的及时介入提供了机会，有助于逆转免疫介导性肝损伤。此外，在化疗相关胆汁淤积中，合理使用保肝药物也是重要的辅助治疗策略。对于高风险患者，临床上甚至可在化疗开始前即启动预防性保肝治疗；而对于一般风险患者，则多在监测到肝酶升高后再行加用。总体而言，此类决策需个体化权衡，而医生的临床经验在其中起着至关重要的作用。

茅益民教授（肝病科视角）：抗肿瘤治疗过程中，胆汁淤积型肝损伤临床不少见，主要表现为ALP和GGT升高，重症患者可伴随胆红素升高及黄疸，是肿瘤治疗全程管理中不可忽视的安全性问题。

病因鉴别是该病临床管理的首要核心。临床需严格区分胆汁淤积的病因，排查肿瘤肝浸润、胆道梗阻等肿瘤源性因素，精准鉴别药物性肝损伤，为制定个体化治疗与随访方案提供依据。抗肿瘤药物所致胆汁淤积型肝损伤通常恢复缓慢，高龄肿瘤患者因肝脏储备功能与再生能力下降，肝损伤后恢复周期更长，是临床重点高危人群。

该类肝损伤存在重症化风险，有的患者可进展为药物诱导性胆管消失综合征，预后恶劣。肝组织病理活检是评估预后的关键手段：若无肝内小胆管再生，患者预后极差，部分需行肝移植；活检提示存在新生小胆管，则提示肝脏具备自主修复潜能。当前肿瘤科临床存在诊疗认知偏差，医师多聚焦于ALT、AST等肝细胞损伤指标，对ALP、GGT异常重视不足，导致该病漏诊率较高。因此，需依托多学科协作模式，提升肿瘤科医师的早期识别与防控能力。

目前肝损伤恢复后的后续抗肿瘤方案尚无统一标准，以个体化决策为主。临床核心原则为：如果药物诱发重度胆汁淤积、合并黄疸，或病理确诊胆管消失综合征者，损伤恢复后应避免重启原治疗方案，规避二次重度肝损伤。肿瘤患者病情与体质个体差异显著，最终诊疗方案需经全面评估获益/风险后审慎制定，平衡抗肿瘤疗效与肝脏安全性。

MDT协作与规范诊疗
破解肿瘤治疗相关DILI的必由之路

《国际肝病》

面向肿瘤科、肝病科临床医生，您二位希望传递哪些有关抗肿瘤治疗 DILI 规范化管理的核心观点或建议？

Bruno Vincenzi教授（肿瘤科视角）：试图建立一套普适性的标准化诊疗方案在现实中面临巨大挑战。这是因为肿瘤相关DILI在肿瘤患者群体中表现出极强的异质性，其临床表型随多种因素动态变化。

首先，患者的基础风险因素各不相同；其次，原发肿瘤的生物学特性差异显著。例如，消化系统肿瘤（涉及肝脏的大病灶）与黑色素瘤在肝损伤的发生机制及表现上存在本质区别。此外，抗肿瘤治疗模式的多样性也决定了肝毒性的异质性：传统化疗、ICI以及TKI所致的肝损伤各具特点；即便在同一种药物类别内部，不同分子的毒性谱也不尽相同——奥沙利铂不同于伊立替康，亦不同于甲氨蝶呤或 5-氟尿嘧啶，其损伤机制与临床表现千差万别。

因此，我们必须始终强调，多学科协作（MDT）是管理此类复杂状况的最佳路径。理想的模式是整合来自不同领域的专家意见：包括肝病科医师、肿瘤内科医师、放射科及介入放射科医师，以及所有能为临床决策提供支持的专业人员。特别是在需要组织学评估的情况下，资深病理学家的参与对于明确肝脏内的具体损伤类型至关重要。换言之，最优的管理策略不应由单一学科独立制定，而应源于多学科团队的集体智慧。

在此框架下，一旦确认抗肿瘤治疗相关肝毒性，接下来的重点在于精准识别肝损伤类型，并据此满足患者的个体化需求。这包括针对瘙痒等症状的对症支持治疗，以及预防肝脏进一步受损的保肝治疗。若损伤由ICI引起，则应及时介入糖皮质激素治疗。

然而，肿瘤内科医生面临的最大困境在于后续治疗药物的取舍。遗憾的是，对于许多类型的肿瘤，目前有效且可供选择的药物种类依然有限。这意味着，如果因肝毒性而永久停用某一药物，实质上就是剥夺了患者的一件重要治疗武器，这在很大程度上可能导致肿瘤失控，从而对患者的预后产生毁灭性的打击。因此，如何在有效控制肝损伤与保留抗肿瘤治疗机会之间取得平衡，是临床决策的核心问题。

茅益民教授（肝病科视角）：这是一个非常有价值的问题。由于肿瘤患者首诊于肿瘤科，而一旦发生药物性肝损伤，其诊疗往往涉及更复杂的肝脏病理生理改变，因此迫切需要肝病科医生的深度参与。在抗肿瘤治疗的全过程中，建立MDT团队是肝损伤管理的基石。MDT团队的建立，能够确保当肿瘤患者在治疗期间出现肝损伤时，可以迅速通过多学科会诊，精准甄别病因——究竟是药物毒性、肿瘤进展，还是基础肝病活动。在治疗层面，肝病科医生在肝损伤的综合诊治方面通常具备更丰富的经验。因此，无论是在病因诊断的精准度，还是在干预措施的制定上，MDT模式都发挥着至关重要的作用。

在此基础上，还需要特别强调以下两点：

首先是关于规范治疗，正如我前面提到的，依托MDT机制，可以显著提升诊疗水平。例如，肿瘤科医生在临床中往往高度关注ALT和AST的变化，而对ALP和GGT升高的识别意识可能存在不足。但在MDT框架下，肝病科医生的参与能够及时识别出胆汁淤积的征象，从而早期干预，这对改善患者预后意义重大。然而，目前国内在药物性肝损伤的治疗实践中仍存在一定程度的随意性，规范性有待提升。2023年版《中国药物性肝损伤诊治指南》已对此进行了系统阐述。我们希望临床医生以指南为纲领，在原则框架下合理选用保肝药物，坚决避免过度用药。例如指南明确指出，对于以ALP升高为主的胆汁淤积型DILI，尤其是严重或恢复缓慢的胆汁淤积型或混合型DILI患者，推荐选择S-腺苷蛋氨酸（SAMe）或熊去氧胆酸（UDCA），以降低ALP水平；不推荐2种或以上都以降低ALT为主的药物联合应用。

另一个值得关注的问题是预防性用药。据我所知，无论在国内肿瘤领域还是血液领域，预防性使用保肝药物都相当普遍。但事实上，关于预防性用药能否真正降低DILI发生率，目前整体证据尚不充分。因此，指南明确界定：不推荐对所有患者常规进行预防性保肝治疗。当然，对于具有明确高危因素的特定人群，若有循证依据支持，可考虑个体化预防策略。

CN-26-0533 有效期至: 2028年6月15日

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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