国际肝病 发表时间：2026/10/31 18:20:24 浏览量：111
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为世界范围内负担最重的慢性肝病之一，公共卫生挑战日益严峻。本期专栏从无创诊断、代际防控、代谢协同机制与处方配伍解析等维度，展现“肥肝并治”的最新研究进展。
临床方面，多国队列研究显示，FIB-4、肝脏硬度测量及Agile-3+等无创检测对进展期肝纤维化的诊断效能受年龄、2型糖尿病与肥胖影响，采用亚组特异界值可优化风险分层；英国出生队列证实，双亲孕前肥胖可独立增加子代MASLD风险，约67%的关联由儿童期累积超重介导，提示应将防治关口前移。
机制方面，成纤维细胞生长因子21（FGF21）经脂肪细胞-脂联素-肝细胞信号转导与转录激活因子1（STAT1）信号链逆转肝脏瘦素抵抗，与瘦素协同改善肥胖相关代谢共病及MASLD。花生四烯酰牛磺酸（ARA-T）升高或为机体的适应性保护反应，可通过促进脂肪酸氧化减轻脂肪变性与炎症，为不依赖减重的肝脏靶向治疗提供新方向。
中医药方面，防风通圣散组分拆解研究鉴定出抗纤维化与促纤维化成分，将方药“君臣佐使”效应量化，发现改良配伍可增强疗效；柴胡-枳实药对可经PI3K/Akt-GSK3β/FoxO1通路改善糖脂代谢与肝脏炎症，并经人源肝类器官等多模型验证，为中医“升降”配伍理论提供现代科学阐释。
上述研究呼应“肥肝并治”理念，从精准分层、关口前移、多靶点协同与方剂循证转化等多维度，为MASLD精准防治提供了新思路。
临床研究
郑浩杰
石家庄市第五医院
石家庄市第五医院感染一科主任，医学硕士，主任医师，河北省“三三三人才”，石家庄“市管拔尖人才”，从事中西医结合防治传染病20余年。现担任国家中医重点专科（传染病科）带头人、河北省中医优势专科（感染科、肝病科）带头人、河北省中西医协同旗舰科室（肝病科）带头人、河北省医学重点学科（传染病科）后备带头人、石家庄市第四轮医学重点学科（传染病科）带头人。主要社会兼职：中华中医药学会肝胆病分会常委、河北省肝病学会中西医结合分会主任委员、河北省中医药学会肝胆病分会副主任委员。获河北省科技进步二等奖、三等奖等省部级科技奖3项，市厅级科技奖11项，国家发明专利7项。参与制定国家中医药管理局《流行性出血热（轻型）中医诊疗方案》、中华中医药学会《原发性肝癌中医诊疗指南》、《慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗指南》等。
01
Diagnostic Accuracy of Noninvasive Tests for Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease Across Age, Type 2 Diabetes, and Obesity Subgroups: A Multinational Study
代谢相关脂肪性肝病无创检测在不同年龄、2型糖尿病及肥胖亚组中的诊断准确性：一项多国研究
Younossi ZM, de Avila L, Petta S, et al. Diagnostic Accuracy of Noninvasive Tests for Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease Across Age, Type 2 Diabetes, and Obesity Subgroups: A Multinational Study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2026,24(9):2453-2464. doi:10.1016/j.cgh.2026.01.016
无创检测（NITs）广泛用于代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者的风险分层；但其检测效能可能受患者个体特征影响。本研究基于大型多国MASLD队列，在特定亚组人群中评估无创检测的诊断准确性。
研究纳入来自41个国家、经肝活检确诊的18 759例成人MASLD患者。无创检测指标包括FIB-4指数、肝脏硬度测量值（LSM）及Agile-3+。按年龄、性别、2型糖尿病（T2DM）、肥胖及饮酒情况划分亚组，采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估各指标对进展期肝纤维化（F3～F4）的诊断效能，并建立各亚组对应的临界值。
结果显示，37%的患者存在进展期肝纤维化。汇总AUC结果：FIB-4为0.79，LSM为0.83，Agile-3+为0.86。FIB-4的诊断准确性随年龄增长下降（≥65岁人群AUC为0.70，<65岁人群AUC为0.79，P<0.001），在合并2型糖尿病的中年患者中准确性同样降低。LSM的诊断效能不受2型糖尿病状态影响，但肥胖患者中效能轻度下降，重度肥胖（BMI>35 kg/m²）人群下降更为显著。性别与饮酒对AUC的影响极小。为维持预设诊断效能（灵敏度或特异度），基于年龄与2型糖尿病分层的FIB-4临界值差异明显。LSM临界值也随患者BMI不同而变化；非肥胖MASLD人群诊断进展期肝纤维化需采用更低临界值（灵敏度80%时：瘦型人群8.8 kPa，超重人群9.0 kPa，肥胖人群9.6 kPa，重度肥胖人群11.0 kPa）。
MASLD进展期肝纤维化无创检测的准确性受年龄、2型糖尿病及肥胖影响。经年龄校正的FIB-4界值可优化风险分层。基于影像学的无创检测与复合模型（LSM和Agile-3+）在MASLD各亚组人群中诊断效能更稳定。
点 评
进展期肝纤维化（F3～F4）是决定MASLD患者肝脏相关不良结局的核心环节。肝活检有创、昂贵且存在取样误差，难以在庞大的患者群体中普及，无创检测（NITs）因此成为风险分层的主要工具。但这些指标是否会随年龄、2型糖尿病（T2DM）及肥胖等常见个体特征而“失准”，此前始终缺乏大样本证据，临床医师在应用固定界值时一直有所顾虑。
该研究纳入近1.9万例经肝活检确诊的MASLD患者，结果显示三大常用NITs的诊断效能均受个体特征影响，且影响模式各不相同。FIB-4的准确性随年龄增长而下降，合并T2DM时进一步降低，以中年组最为明显；LSM的效能不受T2DM影响，却在肥胖患者中有所减弱，重度肥胖（BMI>35 kg/m²）者下降更为明显；性别与饮酒的影响则很小。要在各亚组维持预设的诊断效能，所需临界值的差异相当可观，一套界值通用于所有人群的做法难以满足临床需求。
本研究的主要贡献，是对临床沿用固定界值的思维定式进行了系统性修正：年龄与T2DM状态应纳入FIB-4界值的个体化考量。其中，对年龄效应的辨析是该研究的亮点。年龄本身就在FIB-4计算公式之中，老年人判别效能下降可能部分源于评分构成的固有特性，但观察到的AUC下降超出了界值偏移所能解释的范围，提示老年患者生物学异质性更高、合并症负担更重等深层机制可能参与其中。落实到临床路径上，对老年及合并T2DM人群宜采用经年龄校正的FIB-4界值，或优先选择效能更稳定的LSM和Agile-3+，以减少误分类与漏诊，让高危患者更早进入干预视野。
本研究也存在一定的局限性。研究为横断面设计，未能评估各NITs对远期结局的预测价值。国际多中心队列未做集中化病理复核，中心之间可能存在判读差异。队列人群均经肝活检确诊，进展期肝纤维化比例达37%，与患病率较低的初级保健筛查人群相差较大，结论外推时需谨慎。此外，研究未纳入ELF、NIS4等新型血清标志物及磁共振弹性成像等影像技术，饮酒情况也主要依靠自我报告，可能影响MASLD与MetALD的区分。亚组特异临界值的临床转化，尚需在初级保健等真实世界场景中进一步予以验证。
02
Parental obesity and risk of metabolic dysfunction associated steatotic liver disease in adult offspring: UK birth cohort study
父母肥胖与成年后子代代谢功能障碍相关脂肪性肝病发病风险：英国出生队列研究
Tica S, Luo C, Ren D, et al. Parental obesity and risk of metabolic dysfunction associated steatotic liver disease in adult offspring: UK birth cohort study[J]. Gut,2026,75(10):2019-2027. Published 2026 Sep 7. doi:10.1136/gutjnl-2025-336165
MASLD是全球最常见的慢性肝病，其发病根源可能始于生命早期。已有研究显示母亲肥胖与子代MASLD相关，但父亲肥胖的作用以及儿童期肥胖在其中的中介效应尚不明确。本研究旨在探讨孕前双亲肥胖与子代成年后MASLD的前瞻性关联。
研究纳入英国Avon亲子纵向研究（ALSPAC）中的1 933名子代，分析父母孕前BMI与子代24岁时MASLD患病风险的关联。MASLD定义为瞬时弹性成像检出肝脂肪变，同时合并至少1项心脏代谢危险因素，并评估儿童期肥胖指标在其中的因果中介效应。
结果显示，24岁子代中MASLD患病率为10.4%。母亲孕前肥胖与父亲孕前肥胖均可独立增加子代MASLD患病风险。母亲BMI每升高1 kg/m²，子代MASLD发生风险增加10%（OR=1.10，95% CI：1.06～1.14）；父亲BMI每升高1 kg/m²，子代MASLD发生风险增加9%（OR=1.09，95% CI：1.04～1.13）。与父母BMI均正常人群相比，双亲超重或肥胖者子代MASLD风险升高至3.73倍（OR=3.73，95% CI：2.43～5.73）；该关联中67%可由儿童期累积超重（7～17岁BMI Z值>1的曲线下面积）介导。
父母孕前体脂过量可升高子代MASLD发病风险，该效应由儿童期累积超重介导。提示开展全生命周期干预，有望降低下一代MASLD患病风险。
点 评
据估计，全球约15%的儿童及30%以上的成人患有MASLD，且发病人群呈年轻化趋势，促使研究者把目光投向生命早期。从“健康与疾病的发育起源”视角来看，孕前及宫内环境可通过遗传和表观遗传机制影响子代代谢表型的形成。但既往人群证据主要集中于母亲一方，父亲肥胖是否同样增加子代风险，儿童期肥胖又在其中起了多大作用，长期以来没有明确的答案，而这正是设计代际防控策略时必须首先回答的问题。
这项研究借助ALSPAC出生队列，对近2 000名子代随访至24岁，回答了上述问题。父亲肥胖与母亲肥胖的效应量几乎相当，均可独立推高子代MASLD风险，双亲均超重或肥胖时风险成倍升高（OR=3.73）。更关键的发现是，因果中介分析显示：约三分之二的关联经由儿童期累积超重传递，且校正母亲及子代糖摄入、脂肪肝遗传易感性等混杂因素后，关联依然稳健。双亲肥胖的影响主要是循着儿童期体重轨迹这一可干预的通路传递给下一代，并非不可阻断。
该研究把前瞻性出生队列与因果中介分析纳入同一框架，对父亲肥胖的独立效应、双亲肥胖的联合效应及其中介路径做了系统量化，弥补了既往研究主要关注母亲一方、不清楚传递路径的不足，为MASLD的代际防控提供了来自人群队列的直接证据。其公共卫生意义也很明确：对肥胖双亲所生的子代，应更早启动体重监测与代谢筛查；孕前父母体重管理与儿童期肥胖控制则应相互衔接，把MASLD的防治关口进一步前移。
本研究也存在一定的局限性。父母孕前身高体重为自我报告数据，可能存在测量偏倚。研究缺乏父母自身MASLD状态、孕期父亲合并症及子代成年早期体力活动是否不足等数据，难以完全排除共享遗传与家庭环境因素的混杂。子代7岁前生长数据不全，婴幼儿期体重增长的中介作用未能充分评估。研究对象以英国白种人群为主，结论外推到其他种族人群时需谨慎。父母孕前减重能否切实降低子代MASLD风险，还需在更多样化的前瞻性队列中进一步验证。
机制研究
冯琴
上海中医药大学附属曙光医院/上海中医药大学肝病研究所
医学博士，研究员，博士研究生导师，美国纽约州立大学布法罗分校访问学者，现任上海中医药大学肝病研究所所长、肝肾疾病病证教育部重点实验室常务副主任。从事肝病中医药临床与科研工作，主持国家级项目5项，第一/通讯作者发表论文88篇，其中SCI收录45篇（JCR Q1 25篇），总被引3 155次，H指数28。获教育部科技进步二等奖、上海市科技进步二等奖等奖项9项，入选“上海市东方英才计划拔尖项目”及“全球前2%顶尖科学家科学影响力榜单”。
03
FGF21 synergizes with leptin to counteract obesity-related metabolic comorbidities by reversing hepatic leptin resistance
FGF21与瘦素协同作用，通过逆转肝脏瘦素抵抗来对抗肥胖相关的代谢合并症
Shen Q, Zou H, Jin L, et al. FGF21 synergizes with leptin to counteract obesity-related metabolic comorbidities by reversing hepatic leptin resistance[J]. Cell Metab, 2026,38(9):1815-1834.e8. doi:10.1016/j.cmet.2026.06.021
瘦素抵抗限制了瘦素在肥胖相关代谢共病中的治疗价值。本研究发现，成纤维细胞生长因子21（FGF21）可逆转肥胖诱发的外周瘦素抵抗，与瘦素协同调控代谢。FGF21作用于脂肪细胞，促进脂联素分泌；脂联素进一步通过磷酸化激活肝细胞内信号转导与转录激活因子1（STAT1），诱导瘦素受体表达。长效FGF21/瘦素双激动剂腹腔给药，在小鼠模型中展现出远强于FGF21或瘦素单药激动剂的药理效应：可减轻饮食诱导的体重增长、胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常以及MASLD，且不影响摄食量。在人原代肝细胞及肝类器官模型中，脂联素（而非FGF21）可逆转棕榈酸/油酸诱导的瘦素受体b下调，恢复瘦素抑制糖异生及肝脂肪变的作用。综上，FGF21与瘦素双激动剂可在外周组织发挥协同互补效应，有望成为治疗肥胖相关多种代谢疾病的潜在方案。
点 评
肥胖、2型糖尿病（T2DM）、血脂异常及代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是一组密切相关的慢性代谢性疾病，多肽激素在整合器官间通讯和调控全身代谢稳态中发挥着核心作用。瘦素可在肝脏中抑制糖异生、促进脂肪酸氧化并增强胰岛素敏感性，但肥胖状态下普遍存在的瘦素抵抗严重阻碍了其临床疗效，且目前尚无获批靶向瘦素抵抗的药物疗法。另一方面，FGF21类似物虽在改善MASLD、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及血脂异常的临床试验中展现出良好前景，但其单药在减重和血糖控制方面的作用较为有限，难以独立应对肥胖相关的多重代谢共病。该研究将两类代谢激素联系起来，着眼于恢复肝脏瘦素敏感性，对于“肥肝并治”具有重要的科学价值与临床意义。
研究首先在高脂饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中比较FGF21、瘦素单独及联合干预的效果，随后构建长效FGF21/瘦素双激动剂，并在DIO及GAN饮食诱导的MASH小鼠模型中进一步验证其疗效。结果显示，双激动剂较单药更有效地降低体重及体脂，改善胰岛素抵抗、血糖和血脂异常，并显著减轻肝脏脂肪变性。在MASH模型中，双激动剂还进一步改善了肝脏炎症及纤维化相关组织学表现。值得注意的是，联合治疗未明显影响摄食量，却显著增加了能量消耗，提示其具有不同于传统食欲抑制策略的代谢调节特点。
本研究最值得关注之处，在于阐明了FGF21介导的跨器官“增敏”机制：FGF21作用于脂肪细胞，促进脂联素释放；脂联素通过激活肝细胞STAT1，上调功能性瘦素受体Leprb表达，使原本对瘦素反应迟钝的肝细胞重新获得抑制糖异生和脂质沉积的能力。遗传学干预与人原代肝细胞、肝类器官实验为这一信号链提供了相互支持的证据。这一发现从机制层面解释了FGF21与瘦素联合治疗优于单药的原因，也提示改善肝脏瘦素抵抗可能是治疗肥胖相关代谢性疾病的重要策略。
从“肥肝并治”视角看，这一策略能够同时改善全身代谢异常和肝脏病变，也提示多靶点治疗的关键并非简单增加作用靶点，而是充分发挥不同靶点之间的协同作用。目前FGF21与瘦素联合的疗效证据主要来自短期动物研究且主要采用雄性小鼠，人源实验尚限于体外模型，长期安全性、不同性别的药理反应及肝纤维化获益能否在临床重现仍待验证。
04
Arachidonoyl-taurine is elevated in human MASLD and protects against hepatic steatosis and inflammation in preclinical models
花生四烯酰牛磺酸在人类MASLD中升高，并在临床前模型中减轻肝脂肪变性与炎症
Kuentzel KB, Trammell SAJ, Hassing AS, et al. Arachidonoyl-taurine is elevated in human MASLD and protects against hepatic steatosis and inflammation in preclinical models[J]. J Hepatol, 2026,85(3):479-492. doi:10.1016/j.jhep.2026.04.033
MASLD及其进展型炎症亚型——代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是全球性健康难题，与脂质代谢紊乱、全身炎症密切相关。因此，识别参与疾病进展的生物标志物与效应分子至关重要。N-酰基牛磺酸（NATs）是参与全身代谢调控的内源性代谢物，但其在肝脏疾病中的作用尚不明确。为探究NATs与MASLD的关联，本研究分析临床MASLD人群及短期过量摄食诱导肝脂肪变人群血液样本中的NATs谱；采用MASLD与MASH小鼠模型，明确上述代谢物水平变化带来的效应，并探讨其作用机制。
研究发现了一种尚未被充分表征的花生四烯酸（ARA）来源内源性代谢物——花生四烯酰牛磺酸（ARA-T），该物质可减轻脂肪性肝病、降低肝脏炎症水平。慢性肝脂肪变以及过量摄食诱导肝脂肪变的受试者血浆ARA-T水平升高；膳食补充ARA可提升人和小鼠体内ARA-T含量。尽管ARA本身可生成促炎介质，但给予ARA-T能够减少肝脏脂质沉积、抑制肝脏炎症。通过基因干预与膳食模型使ARA-T持续升高，可促进肝脏脂肪酸氧化，进而减轻肝脂肪变性与肝纤维化进展。
该研究提示ARA-T是具有肝脏保护作用的内源性分子，可作为MASLD潜在治疗靶点。
点 评
MASLD及其进展亚型MASH已成为全球性的重大公共卫生挑战，目前影响全球超过30%的成年人口。脂质代谢紊乱与慢性炎症是驱动MASLD疾病进展的核心机制，然而当前获批的治疗手段主要集中于减重或针对中晚期肝纤维化，导致早期MASLD患者、肝硬化患者、治疗无应答者以及占西方人群7%～20%且预后更差的瘦型MASLD患者缺乏有效的药物选择。因此，深入挖掘连接脂质代谢与炎症调控的内源性效应分子，寻找能够直接作用于肝脏、不依赖体重下降的新型治疗靶点，具有迫切的临床意义。
既往关于ω-6脂肪酸花生四烯酸（ARA）代谢的研究，多聚焦于其作为前列腺素、血栓素和白三烯等类二十烷酸前体所介导的促炎效应。该研究则另辟蹊径，系统表征了ARA代谢网络中一条长期被忽视的N-酰基牛磺酸（NATs）分支——花生四烯酰牛磺酸（ARA-T）。研究发现，在MASLD患者及短期过量摄食后ALT升高（>57 IU/L）的受试者中，ARA-T是唯一均显著升高的NAT分子；然而在小鼠模型中，人为提升ARA-T水平非但没有加剧病变，反而显著减轻了肝脏脂质沉积与炎症损伤。这一结果揭示了一个重要的病理生理学视角：疾病状态下伴随升高的内源性代谢物，未必是推动疾病恶化的致病因子，而可能是机体为对抗脂质过载与组织损伤所启动的适应性保护机制。
在机制层面，研究结合多组学分析与同位素示踪发现，ARA-T在增加肝脏脂肪酸摄取的同时，反而减少了肝内脂质沉积。进一步研究表明，这一现象主要与肝脏脂肪酸氧化能力增强有关，而非通过减少肠道脂质吸收或增加VLDL介导的脂质输出实现。线粒体功能实验显示，在内源性ARA-T水平升高的小鼠中，以脂肪酸为底物的最大呼吸能力明显增强，但并未伴随线粒体含量增加或PPARα信号通路激活。原代肝细胞实验进一步证实，ARA-T可促进脂肪酸氧化，并调节线粒体代谢及炎症相关蛋白；其耐水解类似物同样能够促进脂肪酸氧化，而ARA与牛磺酸联合处理引起的蛋白质组学变化则有所不同，提示完整的ARA-T分子结构对其代谢调节作用具有重要意义。这些发现揭示了ARA-T通过促进肝脏脂肪酸氧化减轻脂质沉积的作用机制，为探索不依赖减重的MASLD治疗策略提供了新的研究方向。
中医药研究
杜鸿志
湖北中医药大学
05
Identification of anti-fibrotic components of Bofutsushosan under conditions of age-associated obesity in mice
防风通圣散在小鼠年龄相关性肥胖模型中抗纤维化活性成分的鉴定
Onishi A, Onodera T, Sugaya S, et al. Identification of anti-fibrotic components of Bofutsushosan under conditions of age-associated obesity in mice[J]. Phytomedicine, 2026,159:158522. doi:10.1016/j.phymed.2026.158522
防风通圣散（BTS）是传统中药方剂，用于减轻体重、改善水肿与便秘。老年人群常合并多种促纤维化共病，包括MASH、慢性肾脏病以及射血分数保留型心力衰竭。尽管BTS减重作用已得到公认，但该方剂在衰老状态下的药效尚不明确。研究旨在探究BTS在年龄相关性肥胖状态下的抗纤维化作用，并鉴定其活性效应成分。
研究采用老年饮食诱导肥胖小鼠模型，联合3T3-L1前脂肪细胞TGF-β体外纤维化模型，开展BTS组分拆解筛选与方剂重构研究。
研究者对63周龄小鼠饲喂含2% BTS的高脂饲料，持续2个月；通过组织病理学与实时荧光定量PCR（qPCR）分析组织样本。在3T3-L1前脂肪细胞体系中，分别给予全方、剔除单味药的BTS以及各单味药处理，检测促纤维化基因表达与SMAD2/3蛋白磷酸化水平。
BTS可使小鼠体重下降14.8%，伴随摄食量减少、脂肪组织体积缩小，并改善肝脂肪变性。脂肪组织与肝脏中促纤维化基因表达下调，其中Col1a1基因表达分别降低60.6%和46.2%。BTS可抑制TGF-β介导的3T3-L1前脂肪细胞促纤维化基因表达以及SMAD2/3磷酸化。在18种组分中，芒硝为主要促纤维化组分；连翘、生姜、大黄与黄芩具有抗纤维化作用。剔除芒硝并增加上述四味药配比的改良方剂，抗纤维化效应更强。
BTS在年龄相关性肥胖模型中具备抗纤维化作用；去除促纤维化组分、增加抗纤维化组分，可提升该方剂的治疗潜力。
点 评
该研究由日本大阪大学Toshiharu Onodera团队联合小林制药公司完成，揭示了汉方Bofutsushosan（BTS，即我国经典名方防风通圣散）在小鼠年龄相关性肥胖模型中的抗纤维化作用，为临床应用防风通圣散治疗老年肥胖相关纤维化疾病提供了科学支撑。
防风通圣散（BTS）由18味药材组成，其减重作用虽已明确，但在衰老背景下该方能否抗纤维化以及各味药的贡献如何，尚未明确。该研究通过系列实验进行探索：体内采用63周龄雄性小鼠，饲喂含2% BTS的高脂饲料8周，以模拟老年人群用药场景；体外以TGF-β诱导前脂肪细胞纤维化，验证BTS的直接抗纤维化作用。特别是组方拆解：全方、每次删去一味所得的17味方与单味药材逐层比较，使每一味药的纤维化贡献得以单独度量，并据此重构配伍，“君臣佐使”由此转为可量化的效应图谱。
结果显示，防风通圣散显著降低老年肥胖小鼠的体重并改善代谢；病理层面，该方能减轻炎症与纤维化、延缓衰老；分子层面，其抑制TGF-β/SMAD2/3信号通路。单味筛选进一步区分出两类药材：连翘、生姜、大黄、黄芩抑制纤维化相关基因，芒硝与石膏则上调相关基因的表达。去味所得的17味方多保留活性，但对部分基因的抑制有赖于多味药材的协同作用；去除促纤维化成分与增补抗纤维化成分并举的改良方药效最强，可见联合增删优于单向调整。
理论层面，该研究把“方剂是否起效”的整体判断推进至“方中何味起效、作用方向如何”的成分归因，使配伍原理具备可拆解、可量化的表达。方法层面，全方—减味方—单味药的三级拆解与贡献排序，为复方二次开发提供了可复制的范式。转化层面，去除促纤维化组分与增补抗纤维化组分并举，指向一条在原方基础上定向增效的路径，对临床长期使用的经典方剂尤具现实意义。
就“肥肝并治”而言，其要义在于减重之外的脏器保护：抗纤维化效应并不完全依赖于体重下降；脂肪组织纤维化缓解可减少游离脂肪酸向肝脏的输送，而肝内脂质大部分来源于此，这为“脂肪—肝脏”轴的协同干预提供了科学依据。然而，方剂的具体活性分子尚未鉴定，已知候选分子仍属推测；改良方未进行体内验证；芒硝的促纤维化效应可能仅见于体外环境，有待确证。总之，该研究系统厘清了多种中药的抗纤维化贡献，将本方定位由减轻体重拓展至对抗增龄相关纤维化；该方减重的同时增加骨骼肌重量，对老年肥胖合并肌少症尤具意义。
06
Bupleuri Radix- Aurantii Fructus Immaturus pair attenuates metabolic dysfunction-associated fatty liver disease in association with modulation of PI3K/Akt-GSK3β/FoxO1 pathway: Evidence from multi-model validation including human iPSC-derived liver organoids
柴胡-枳实药对通过调控PI3K/Akt-GSK3β/FoxO1通路改善代谢相关脂肪性肝病：基于人诱导多能干细胞来源肝类器官等多模型验证的证据
Lu J, Li J, Yin P, Huang N, Sun R. Bupleuri Radix- Aurantii Fructus Immaturus pair attenuates metabolic dysfunction-associated fatty liver disease in association with modulation of PI3K/Akt-GSK3β/FoxO1 pathway: Evidence from multi-model validation including human iPSC-derived liver organoids[J]. J Ethnopharmacol, Published online September 11, 2026. doi:10.1016/j.jep.2026.122376
柴胡与枳实是四逆散中的经典药对。中医理论认为，二者一升一降，调畅肝脾气机，用于肝郁脾虚、痰瘀互结证。该证型与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的发病特点高度相似。但该药对改善MAFLD的作用机制尚不明确。研究旨在探讨柴胡-枳实药对改善MAFLD的药效及其分子机制。
研究者采用高效液相色谱（HPLC）对本研究所用柴胡-枳实药对提取物进行初步质量评价。借助网络药理学及功能富集分析预测潜在作用机制，并通过高脂高糖饮食小鼠模型、游离脂肪酸诱导的AML12肝细胞模型、人诱导多能干细胞（iPSC）来源肝类器官开展实验验证；采用LY294002回补实验进一步验证PI3K/Akt-GSK3β/FoxO1信号通路。
本研究以柴胡-枳实药对为研究对象，整合整体动物、肝细胞与人肝类器官多模型交叉验证，证实柴胡-枳实药对能够改善糖脂代谢紊乱、延缓MAFLD进展，该作用与调控PI3K/Akt-GSK3β/FoxO1信号通路密切相关。该研究结果为中医药干预MAFLD提供了新的配伍思路与实验依据。
点 评
代谢相关脂肪性肝病患病率已逾三成，为全球最常见慢性肝病；胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱与肝细胞脂毒性损伤相互交织，构成其核心环节。目前临床尚缺乏有效的治疗药物，仍以生活方式干预为主；单靶点策略疗效有限，重新审视方剂配伍的整体调节价值，非常有必要。经典名方四逆散中柴胡与枳实构成一组核心药对：柴胡功主升发以疏解肝郁，枳实功主沉降而破气消积，两药一升一降调畅气机，多用于肝郁脾虚、痰瘀互结证，该证候的临床表现与MAFLD病理特征高度契合。当前，虽有报道分别提示两药具降脂与护肝效应，但配伍后的协同机制尚未阐明。
该研究构建了动物—细胞—类器官的三级交叉验证体系：从小鼠整体到AML12肝细胞，再到人iPSC来源肝类器官，逐级缩小种间推断的落差，证据的转化价值随之提升。动物层面以高脂高糖饲料造模后连续给药4周，属治疗性而非预防性干预，更贴近临床情境；给药后体重、肝脏系数与体脂含量下降，血脂与肝损伤指标改善，肝组织染色显示脂滴沉积与炎性浸润减轻，胰岛素抵抗亦获缓解。间接测热数据尤有价值：耗氧量、二氧化碳生成量与呼吸交换率一并趋于正常，提示体重获益源于能量消耗增加而非摄食受抑，这正是中药减重研究中易生歧义之处。
其中，人源肝类器官是跨物种证据链上最关键的一环。以游离脂肪酸诱发脂肪变性后，该药对可浓度依赖性地降低转氨酶与胞内脂质含量，脂滴与活性氧水平双双回落，脂生成、脂肪酸氧化及炎症相关基因的表达趋于正常；此举的价值在于缩小种间落差，使药效证据在人源体系中获得确认。继而借助PI3K特异性抑制剂LY294002开展回补实验：三种体系中该药对均上调PI3K表达及下游Akt、GSK3β、FoxO1的磷酸化水平，而抑制剂可部分逆转上述效应，由此使结论由现象相关推进至机制因果。面向四大慢病，该递进验证策略值得学习与拓展，人源肝类器官平台有望成为贯通经典方药与现代临床的纽带。
孙蓉教授团队长期致力于经典名方的现代阐释，以“气机调畅”理论及代谢性疾病的演进为主线，持续考察名方及配伍如何重塑糖脂代谢与肝脏炎症微环境，由此形成以机制解析牵引创新转化的研究方向。本篇即为该方向的代表：最小配伍单元亦足以支撑严谨的机制研究，柴胡之升与枳实之降在分子层面协同调节胰岛素信号轴，为《伤寒论》“一升一降”配伍的现代阐释增添了新的科学证据。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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