编者按：脂肪性肝病（SLD）的疾病谱系正经历从单纯形态学描述向病因与机制分层的深刻变革。在以代谢功能障碍为核心的分型框架下，一类无可记录心代谢危险因素（CMRFs）的“瘦型SLD”逐渐被识别，但其命名尚不统一，临床归属与长期预后亦不明确。此类患者常被笼统归入“隐源性”范畴，或因缺乏典型代谢紊乱特征而被低估其风险。

近日，消化病领域顶级期刊Gut在线发表了由韩国汉阳大学Dae Won Jun教授团队牵头的一项跨国多队列研究，对该表型进行了操作性定义与系统表征。研究基于近70万例大数据，证实该人群虽无显性代谢异常，却普遍存在PNPLA3/TM6SF2高风险基因型，并伴有显著的肝脏炎症及纤维化负担，其肝脏相关死亡风险较健康人群升高逾1.5倍。该研究不仅填补了瘦型SLD自然史数据的空白，更提示临床需重新审视“代谢健康”表象下的肝脏风险，为SLD的精准分型与危险分层提供了重要的循证依据。

文章发表封图

（doi:10.1136/gutjnl-2026-339142.）

研究背景：被“代谢正常”掩盖的肝脏危机

在MASLD的诊断框架下，脂肪性肝病患者通常被分为两大类：伴有代谢异常的MASLD和不伴代谢异常的SLD。后者往往被称为“隐源性”。然而，目前的临床指南对于“无代谢异常”的定义较为粗糙，通常仅依赖于临床诊断记录或简单的生化指标。这就导致了一群特殊的“瘦型SLD”患者处于诊疗的灰色地带。

既往研究表明，瘦型MASLD在全球的患病率约为19.2%，且并不低于肥胖人群。更令人担忧的是，虽然瘦型患者的总体代谢风险低于肥胖患者，但一旦发生肝纤维化，其疾病进展速度往往更快，预后更差。这背后的原因一直扑朔迷离。是由于遗传易感性？还是由于亚临床的代谢失调未被现有检测手段捕捉？亦或是由于亚阈值饮酒等环境因素？

为了回答这些问题，Dae Won Jun团队提出了“隐源性SLD”的操作性概念：即在瘦型SLD的基础上，严格排除所有已知的CMRFs和主要致病因素（如病毒性肝炎、显著饮酒）。研究团队假设，这一经过严格筛选的表型，可能代表了不同于典型MASLD的疾病亚型，具有独特的临床特征和自然史。

研究方法：跨国多队列的“全景式”扫描

为了验证这一假说，研究团队设计了一项严谨的多中心、多队列观察性研究。研究整合了四个独立的数据源，涵盖了横断面分析和纵向预后验证，总样本量高达693,936人。

研究使用了五个核心队列：

• UKB MR-PDFF队列：英国生物样本库中使用磁共振质子密度脂肪分数（MR-PDFF）精准定量肝脂肪变的亚组，作为表型刻画的“金标准”。
• UKB HSI队列：基于肝脏脂肪变性指数（HSI）定义的UKB大样本队列，用于预后分析。
• KNHIS队列：韩国国民健康保险服务队列，包含超过千万级的体检数据和长达数年的随访信息，作为独立的亚洲人群预后验证。
• NHANES队列：美国国家健康与营养检查调查数据，用于横断面特征的外部验证。
• MRE队列：韩国含磁共振弹性成像（MRE）的健康体检队列，专门用于评估肝纤维化负担。

为了确保“隐源性”的纯度，研究设定了极其严格的排除标准：年龄<18岁、恶性肿瘤、显著饮酒（男性≥420g/周，女性≥350g/周）、病毒性肝炎阳性、BMI超标（非亚裔≥25，亚裔≥23 kg/m²）。

• 
  
• 隐源性SLD（操作性定义）：瘦型SLD + 无任何记录的心代谢危险因素（包括糖尿病、空腹血糖受损、高血压、高甘油三酯、低HDL）+ 无主要已知脂肪变原因。
• 瘦型MASLD：瘦型SLD + 至少存在1项CMRF。

主要研究结果：四大核心发现揭示高危本质

经过严格的数据清洗和分析，研究揭示了关于隐源性SLD的一系列重要发现。

01

患病率

在精准定量的UKB MR-PDFF队列中，非肥胖SLD（BMI<25 kg/m²）的患病率为3.4%（1195/30847）。其中，13.7%（164/1195）被归类为隐源性SLD，而剩下的86.3%则为典型的瘦型MASLD。值得注意的是，这一比例在不同队列中存在差异。在基于临床诊断的KNHIS队列中，由于“健康体检者偏倚”和诊断工具的敏感性差异，隐源性SLD的比例高达44.4%。这表明，在真实世界的临床实践中，特别是东亚人群中，隐源性SLD占据了瘦型MASLD相当大的比例。

02

表型特征

与非SLD/无CMRF的健康对照组相比，隐源性SLD患者虽然在传统代谢指标（如空腹血糖、HbA1c）上表现良好，但在肝脏特异性指标上却暴露出显著的病理改变。

炎症活跃：在UKB MR-PDFF队列中，隐源性SLD组的对比增强T1加权成像（cT1）值显著高于健康对照组（711.3±55.1 ms vs 674.0±41.1 ms，P<0.0001）。cT1是目前公认的无创反映肝脏炎症坏死和纤维化的多参数MRI标志物，其升高直接提示肝脏正处于持续的炎症损伤中。

纤维化负担重：在MRE队列中，隐源性SLD组的肝硬度值显著升高。以3.2 kPa为截断值，隐源性SLD组的纤维化检出率为3.7%，远高于健康对照组的1.0%（P=0.020）。当截断值提高到4.2 kPa（提示更显著的纤维化）时，隐源性SLD组的检出率跃升至2.2%，而健康对照组为0%（P<0.001）。

遗传印记：基因分析显示，隐源性SLD组携带PNPLA3（rs738409）和TM6SF2（rs58542926）风险变异的频率显著高于健康对照组（57.3% vs 37.7%，P<0.0001；31.1% vs 13.1%，P<0.0001）。这两个基因位点已被证实与肝细胞脂质代谢和纤维化进展密切相关。值得注意的是，隐源性SLD与瘦型MASLD在遗传风险负荷上相似，提示遗传因素在隐源性SLD的发病中扮演了核心角色。

03

长期预后

在两个独立的纵向队列中，隐源性SLD均显示出与肝脏相关死亡风险的显著关联。

• KNHIS队列（主要验证队列）：经过长达数年的随访，多变量Cox回归分析显示，在校正了年龄、性别、吸烟、衰弱、社会经济地位等多种混杂因素后，隐源性SLD患者的肝脏相关死亡风险是健康对照组的2.5倍（HR 2.5，95% CI 1.4–4.3，P=0.002）。
• UKB HSI队列（次要验证队列）：虽然该队列中肝脏相关死亡事件较少（隐源性SLD组仅1例），但统计分析同样显示了极高的风险趋势（HR 13.2，95% CI 1.9–92.4，P=0.009）。这一结果的置信区间较宽，反映了事件的稀疏性，但其风险增加的趋势与KNHIS队列完全一致。

严格排酒后的稳健性：为了排除亚临床饮酒的干扰，研究团队进行了敏感性分析，排除了所有每周饮酒超过70g（约5标准杯）的个体。结果显示，在KNHIS队列中，隐源性SLD与肝脏相关死亡的关联虽略有减弱，但依然具有统计学意义（HR 2.1，95% CI 1.2–3.9）。这强有力地证明，酒精并非隐源性SLD不良预后的唯一解释，其内在的肝脏病理过程才是关键。

04

与瘦型MASLD的异同：独特的临床轨迹

虽然隐源性SLD和瘦型MASLD都属于瘦型SLD，但两者存在显著差异。隐源性SLD患者更年轻、BMI更低、腰围更细，且传统代谢指标（TG、HDL、空腹血糖）更好。然而，在肝脏结局上，两者的风险模式不同。瘦型MASLD主要与心血管疾病死亡和代谢综合征相关，而隐源性SLD则表现出更强的“肝脏特异性”风险，主要表现为肝脏相关死亡的增加，而与主要不良心脏事件（MACE）无关。这提示我们，隐源性SLD可能是一种以肝脏为中心的疾病表型，而瘦型MASLD则是全身代谢异常的局部表现。

研究者说

本研究通过对近70万人群的跨国多队列分析，确立了隐源性SLD作为一种操作性表型的独立临床地位。尽管该群体缺乏显性心代谢危险因素，但其肝脏病理负荷显著，表现为cT1值升高及MRE检出的隐匿性纤维化。遗传学分析进一步揭示，PNPLA3与TM6SF2风险变异的高携带率是其重要的内在驱动因素，这解释了为何部分瘦型个体在无代谢紊乱背景下仍进展为终末期肝病。纵向预后数据证实，隐源性SLD与肝脏相关死亡风险增加独立相关（HR 2.5，95% CI 1.4–4.3），且这一关联在严格排除亚阈值饮酒后依然稳健。上述发现提示，当前基于BMI和常规代谢指标的筛查策略存在盲区，未来需整合无创影像学与遗传风险分层，以识别这一被低估的高危人群。

值得注意的是，隐源性SLD与经典的瘦型MASLD在病理生理机制上存在本质的“预后分离”现象。我们的数据显示，隐源性SLD的致病核心在于遗传易感性，特别是PNPLA3 rs738409 G等位基因介导的肝细胞脂质代谢障碍与内质网应激，这使得疾病进程相对独立于全身代谢环境。相比之下，瘦型MASLD则更多地表现为全身代谢紊乱在肝脏的局部投射。这种机制差异直接导致了两者截然不同的临床轨迹：隐源性SLD呈现出显著的“肝脏特异性”风险特征，即心血管事件风险未显著增加，但肝脏相关死亡率却大幅攀升；而瘦型MASLD的预后负担则更多由心血管事件贡献。

因此，我们呼吁学界重视该类隐匿的脂肪肝分型，建议将基于MRI-PDFF/cT1的精准影像学分型与基于PNPLA3/TM6SF2的基因筛查相结合，从而构建更为完善的SLD风险预测模型，实现对隐源性SLD这类沉默高危人群的早发现与早干预。

原文链接：Yoon EL, Lee HY, Lee J, et al. Cryptogenic steatotic liver disease: a lean phenotype associated with increased liver-related mortality. Gut. 2026. doi:10.1136/gutjnl-2026-339142.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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