国际肝病 发表时间：2025/11/17 17:02:12
编者按：在2025年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，西安交通大学第二附属医院党双锁教授团队的两项关于肝癌的新型机制探索取得新成果。其中一项研究整合全基因组关联分析与单细胞测序等多组学数据，系统解析了m6A修饰在肝脏疾病发生发展中的遗传基础与细胞机制，揭示了HLA-DPA1基因通过m6A修饰在肝癌进展中的关键作用，该作用与Mono_SEPP1巨噬细胞亚群密切相关。另一项研究聚焦肿瘤微环境中血小板的功能，发现肝癌患者血小板呈现显著活化状态，并在体外实验中证实其能够增强肝癌细胞的迁移与侵袭能力。这两项工作为深入理解肝癌的发病机制提供了新的视角与依据。
研究背景与目的
m6A修饰作为一种重要的表观遗传机制，在慢性肝病和肝细胞癌（HCC）中发挥着举足轻重的作用。它参与了肝细胞损伤、炎症细胞募集和肝星状细胞（hepatic stellate cells, HSCs）活化等过程。本研究旨在探讨m6A基因修饰对慢性肝病进展过程中免疫微环境的影响。
研究方法
本研究整合了多组学方法来研究m6A在肝脏疾病中的遗传和细胞机制。首先，我们利用全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据确定了与肝脏疾病相关的m6A相关的单核苷酸多态性（SNPs）。通过将这些SNPs与单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集整合，我们对这些SNPs进行了功能注释。根据转录组学特征，将巨噬细胞进一步聚集成不同的亚群。我们使用配体-受体相互作用图谱分析了这些细胞亚群之间的细胞间通讯模式，并确定了参与疾病发病机制的关键通路。
研究结果
基于GWAS分析结果，从慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化和HCC样本中分别筛选出100、75和70个m6A相关SNPs。单细胞转录组分析揭示了不同肝病状态下不同的细胞组成：B细胞和T细胞在CHB患者中更常见；NKT细胞在肝硬化肝组织中增多；而上皮细胞和成纤维细胞在HCC样本中富集。对细胞特异性基因模块的分析显示，单核/巨噬细胞基因在与髓样白细胞活化和细胞因子产生调节相关的通路中显著富集。通过提取单核/巨噬细胞并进行注释，鉴定出了8个不同的亚群，Mono_SEPP1显示出独特的交流模式，表明其在疾病发病机制中的作用。最后，我们确定了m6A相关基因HLA-DPA1与HCC发展之间的显著因果关系。
研究结论
与Mono_SEPP1巨噬细胞亚群相关的基因通过m6A修饰在肝病进展中发挥关键作用。其中，HLA-DPA1的m6A修饰是HCC的保护因素。
研究背景与目的
血小板在肿瘤微环境中的调节作用已引起越来越多的关注，但它们在原发性肝癌进展中的功能差异和机制尚不清楚。本研究旨在探讨原发性肝癌患者血小板的活化状态，并评估其对肝癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响，从而阐明血小板在原发性肝癌进展中的潜在作用。
研究方法
本研究纳入原发性肝癌患者与健康志愿者的外周血样本，使用流式细胞术检测其活化水平。分离原发性肝癌患者和健康志愿者的血小板分别与肝癌细胞系共培养，采用荧光标记示踪血小板与肿瘤细胞之间的相互作用，共培养后采用CCK-8法检测肝癌细胞增殖，Transwell实验定量评估肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
研究结果
流式细胞术分析显示，与健康对照组相比，原发性肝癌患者的血小板活化标志物（CD62P%）显著升高（16.39±1.07 vs. 3.21±0.52, P<0.001）。激光共聚焦显微镜显示肿瘤细胞与血小板存在膜融合接触和吞噬血小板现象。CCK-8检测结果显示，肝癌患者血小板和健康供者血小板共培养组的肿瘤细胞增殖率均显著高于非共培养组（P<0.01），但肝癌患者血小板组和健康对照组血小板组之间无显著差异。Transwell迁移实验显示，与健康供者血小板（P<0.001）或肝癌患者血小板（P<0.001）共培养的肿瘤细胞迁移能力显著增强，但肝癌患者来源的血小板比健康供者来源的血小板表现出更强的促进肿瘤细胞迁移的作用（P=0.001）。同样，侵袭实验显示健康供者血小板（P=0.05）和肝癌患者血小板（P=0.007）均显著增强肿瘤细胞的侵袭，其中肝癌患者血小板表现出更明显的作用（P=0.021）。
研究结论
原发性肝癌患者的血小板表现出独特的活化特征与功能特异性，能够更强效地驱动肝癌细胞的迁移与侵袭行为，在疾病进程中扮演了关键的促转移角色。这一发现深化了对肝癌微环境的认知，也为临床干预提供了新方向：靶向血小板与肿瘤细胞间的相互作用，有望成为抑制肝癌转移的潜在策略。
本系列研究从遗传表观调控与肿瘤微环境细胞互作两个新颖维度，深入解析了肝癌进展的复杂机制。这些发现不仅揭示了HLA-DPA1与活化血小板的关键作用，更为理解肝癌的发病机理及开发未来诊疗新策略提供了新的理论依据和潜在靶点。
专家简介
党双锁 教授
西安交通大学第二附属医院
医学博士、二级教授、研究员、主任医师、博士生导师。西安交通大学病原与感染病学教研室主任，西安交通大学第二附属医院感染·肝病科主任；
中国医师协会整合感染与防控专业委员会副主任委员，中华医学会感染病分会常委，中华医学会肝病学分会重肝学组及遗传代谢性肝病协作组委员，中华预防医学会感染性疾病防控专业委员会常委，中国医药教育协会肝病专业委员会副主任委员；
住院医师规范化培训教材内科学《感染科分册》副主编，系《世界华人消化杂志》共同主编、《中国肝病杂志》副主编，《中华实验与临床感染病杂志》、《肝脏》、《临床肝胆病杂志》、《实用肝脏病杂志》等中文期刊编委；World Journal of Hepatology 执行副主编，World Journal of Gastrointestinal Oncology 、Infection International 等刊编委。
主持国家自然科学基金3项, 承担和参与国家、卫生部及省级科学研究基金21项。发表学术论文200篇，其中SCI收录论文100余篇。主编专著6部。陕西省科学技术一等奖1项，二等奖2项，三等奖1项。
石娟娟
西安交通大学第二附属医院
医学博士、主治医师、助理研究员，陕西省预防医学会感染性疾病防治专业委员会常委兼秘书，陕西医师协会感染科医师分会委员，西安医学会肝病学分会常委兼秘书
主要研究方向为肝脏相关疾病的基础及临床研究。主持陕西省重点研发计划2项，主持中央高校基本科研业务费1项，参加国家自然科学基金面上项目3项。以第一作者或通讯作者发表SCI论文10余篇，参与发表文章20余篇。
张萌
西安交通大学第二附属医院
博士研究生
主要研究方向为肝病的临床与基础研究，参与陕西省自然科学基础研究计划1项，以第一/共同第一作者发表文章6篇，参与发表文章4篇。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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