国际肝病 发表时间：2026/10/12 18:12:03 浏览量：288
编者按：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球患病率最高的慢性肝病之一，疾病负担沉重，可进一步进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。在诊断层面，瞬时弹性成像（TE）技术弥补了肝活检、血清学标志物与常规影像学的不足；在治疗层面，生活方式干预的实际执行率偏低，国内虽有药物陆续获批，但治疗缺口客观存在。线粒体功能障碍作为MAFLD形成的上游机制，为靶向干预提供了新的思路。近期，在学术会议交流中，空军军医大学西京医院韩英教授应邀作了关于MAFLD疾病管理与治疗策略的专题报告。报告从MAFLD的疾病负担切入，系统阐述了早中期肝纤维化的无创筛查手段、指南推荐的治疗目标与现实落差，并围绕线粒体功能障碍这一上游机制，探讨了以水飞蓟素为代表的护肝策略及其循证证据。本刊特将其报告内容整理成文，以飨读者。
MAFLD的诊断不再以"非酒精性"为排他条件，而是基于肝脂肪变并合并超重/肥胖、2型糖尿病（T2DM）或代谢功能障碍之一。这一更包容的定义显著扩大了目标人群。2024年9月发表的一项meta分析汇总了1964—2023年三大数据库中来自38个国家的479项MAFLD研究，覆盖逾7800万例，结果显示MAFLD全球患病率为28.7%—31.7%（取决于诊断方式），基于随机效应模型的汇总患病率为30.2%[1]。其中亚洲研究283项、北美115项、欧洲63项，而南美洲、非洲与澳大利亚各仅6项，提示流行病学数据的地域分布极不均衡[1]。
中国人群数据来自2024年8月发表的一项前瞻性横断面调查。该研究采用多阶段分层随机抽样方法，纳入广州代表性地区的7388例参与者，系统收集人口学、社会经济、生活方式及实验室指标，结果显示脂肪肝患病率在30.3%—36.1%之间波动，差异取决于脂肪肝命名的定义[2]。这一数值与全球汇总估计高度吻合，表明中国MAFLD疾病负担已处于高位。
MAFLD并非良性病程。随着病程推进，疾病可沿“单纯脂肪变—MASH—肝纤维化—肝硬化—肝细胞癌（HCC）”进展[3]。一项纳入2005—2015年接受HCC肝切除术患者的回顾性分析将患者分为MAFLD-HCC（32例）、HBV-HCC（200例）及HBV/MAFLD-HCC（194例）三组，倾向性评分匹配（PSM）前生存分析显示，MAFLD-HCC患者的5年总生存率显著低于HBV-HCC患者（63% vs. 80%，P=0.041）[4]。该结果提示，MAFLD患者不仅面临肝病进展风险，一旦发生HCC，其生存结局甚至可能劣于经典的HBV相关HCC。
在美国等待肝移植的名单中，MASH相关HCC已成为增长最快的病因[5]。这一趋势意味着，随着HBV疫苗的普及与抗病毒治疗的有效实施，代谢相关肝病将在全球肝移植需求结构中占据越来越大的比重。
肝组织病理学虽被视为肝纤维化诊断的"金标准"，但存在一定的取样误差，属于有创检查，对检测条件要求较高，无法用于日常随访，在基层医疗机构开展难度较大[6]。
血清学标志物则面临准确率低、易受炎症干扰、非肝脏特异性、无法区分纤维化程度等问题。常规超声仅能提供组织形态学信息，受操作者经验与主观判断影响较大，对早中期纤维化诊断敏感性低，且不能量化脂肪肝程度。CT与MRI虽有助于诊断肝硬化与发现肝占位，但对肝纤维化早期诊断价值有限。
综上，传统检测手段对早期肝纤维化与脂肪肝的诊断效能不足，难以满足MAFLD全程管理的临床需求。
TE技术实现了肝脏检查的无创化、快速化和可重复性，为MAFLD期筛查与诊断提供了可行工具。受操作者主观因素影响小于常规超声。
图1. MAFLD分层全程管理路径
（引自报告幻灯）
近年来，APASL（2020）、AASLD（2023）、EASL（2024）及中国《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》均对MAFLD的治疗目标作出明确推荐[7-10]。各指南的共同核心是通过多学科协作，减少体质量与腰围、改善胰岛素抵抗、防治代谢综合征与T2DM，同时引导患者改变不良生活方式；在并发症防控层面，主张及时药物干预，必要时采取手术治疗。
图2. 国内外MAFLD指南的治疗目标
（引自报告幻灯）
在减重目标上，各指南的结论高度一致：APASL 2020指出，减重超过5% 者脂肪性肝炎改善率为58%，超过10%者改善率高达90%并伴纤维化程度降低，MAFLD患者减重目标应定为体质量减轻7%-10%，即使仅减轻3%-5%，也有40%的患者出现肝组织学不同程度的改善[7]。AASLD2023认为体质量减轻3%—5%以上可改善肝脂肪变，而超过10%方能改善MASH与肝纤维化[8]。中国指南（2024）则提出，1年内减重3%-5%可逆转脂肪肝，7%-10%可缓解MASH，超过10%可逆转肝纤维化，超过15%可缓解T2DM[10]。
图3. 国内外MAFLD指南在减重获益上高度一致
（引自报告幻灯）
尽管指南目标明确，真实世界研究却揭示了显著的执行落差。德国脂肪肝评估（FLAG）研究为一项纳入德国13个中心507例MAFLD患者的观察性真实世界研究，结果显示仅17.1%的患者实现减重超过5%[11]。这一比例远低于指南所期望的覆盖范围，提示生活方式干预的实际可及性与持续性存在重大瓶颈，也凸显了药物辅助治疗在MAFLD管理中的必要性。
药物治疗方面，2024年3月14日，FDA批准全球首款MASH新药Resmetirom（靶向甲状腺激素受体β，THR-β），标志着MASH治疗进入靶向药物时代[12]。2025年8月15日，司美格鲁肽获FDA批准用于MASH伴纤维化[13]。Resmetirom的关键临床研究发表于New England Journal of Medicine[14]。
中国《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》对肝损伤治疗药物作出推荐：水飞蓟、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、甘草酸制剂及还原型谷胱甘肽等药物可用于治疗肝损伤，能改善MAFLD患者的生化指标（如降低转氨酶）[10]。指南建议根据患者肝损伤类型、程度及药物效能与价格，在综合治疗基础上选用1种肝损伤治疗药物长期治疗；用药半年仍不能显著降低转氨酶时可换用其他药物。
线粒体受损是MAFLD形成的上游机制。脂肪蓄积导致线粒体功能障碍，产生过量ROS，并通过诱导特定转录因子或信号通路的表达调控细胞增殖与分化、机体代谢及免疫防御，进而引起细胞损伤、促进MAFLD形成；氧化应激还可激活炎症通路，导致肝细胞纤维化[15,16]。
图4. 线粒体受损是MAFLD形成的上游机制
（引自报告幻灯）
在MAFLD形成过程中，线粒体通过增加功能以抵御脂毒性，呈现代偿状态。然而一旦ROS过度产生而抗氧化防御系统无法有效中和，将导致ROS水平急剧升高，引发氧化应激并最终造成肝细胞损伤。肝细胞内线粒体受损或功能障碍的数量增加，可引发坏死并释放损伤相关分子模式（DAMPs），进而触发炎性细胞因子释放，形成慢性炎症状态，加速MASH及纤维化进程[17]。因此，随着线粒体受损程度增加，肝细胞损伤愈发严重，AST作为深度损伤标志物的价值也愈发凸显。
约80%的AST存在于线粒体[18]，当线粒体受损时，AST可从线粒体内逸出[19]。临床上，肝细胞内线粒体膜受损可导致线粒体AST逸出，提示AST可反映肝细胞深度损伤。这一机制构成"修复线粒体、降低AST"治疗策略的生物学基础。
从分子到临床的完整机制链可概括为：肝细胞内线粒体受到外界刺激→大量ROS产生→氧化应激→线粒体受损；ROS攻击细胞膜中不饱和脂肪酸的双键→线粒体膜与肝细胞膜受损；若肝损伤后未得到有效干预，线粒体氧化应激将进一步活化肝星状细胞→疾病进展为肝纤维化；当肝细胞损伤或肝细胞膜通透性改变时，ALT与AST从细胞内逸出，血清中转氨酶水平升高[19,20]。需特别指出的是，MAFLD患者肝酶水平与纤维化进展并不完全一致[21]，因此单一转氨酶指标不能替代纤维化评估。
水飞蓟素在MAFLD中可通过激活β-Catenin、增加OPA1表达，修复线粒体功能；线粒体功能恢复后，氧化应激降低，AST等肝酶水平随之下降，肝损伤缓解，进而阻断肝纤维化进展[22,23]。这一机制与MAFLD的上游病理环节直接对应，为其临床应用提供了理论基础。
图5. 水飞蓟素实现深度护肝的作用机制
（引自报告幻灯）
一项随机对照研究纳入2018年5月至2019年4月的92例MAFLD肝损伤患者，随机分为试验组与对照组各46例。对照组给予双歧杆菌三联活菌散2 g/次、2 次/天；试验组在对照组基础上加用水飞蓟105 mg/次、3次/天，两组均治疗6个月。结果显示，与基线相比，水飞蓟联合治疗6个月可显著降低AST与ALT水平（P<0.05）[24]。
图6. 水飞蓟联合治疗6个月可显著降低AST与ALT水平
（引自报告幻灯）
一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验纳入83例MAFLD成人患者，随机接受安慰剂或水飞蓟，在第0、12、24周使用FibroScan评估肝脏硬度与脂肪变性。结果显示，与安慰剂相比，水飞蓟治疗12周与24周均可显著降低LSM值[26]。
一项多国（泰国、马来西亚、菲律宾）、多中心（12个中心）、前瞻性、单臂、观察性研究纳入360例MAFLD合并代谢综合征患者，给予水飞蓟140 mg每日三次联合生活方式干预，随访6个月。结果显示：78%的患者至少有1项肝酶水平下降；AST、ALT与GGT发生具有临床意义降低（超过30%）的患者比例分别为42%、40%与34%；研究结束时三种酶水平的平均变化均表现出统计学显著下降（均P<0.0001）；至少有一项肝酶正常化的患者比例亦获得改善[25]。此外，与基线相比，研究结束时LAP、HSI、NFS与FIB-4指数评分均呈总体下降趋势[27]，提示水飞蓟联合生活方式干预不仅改善肝酶，也对肝脂肪变与纤维化相关无创指标产生积极影响。
图7. 水飞蓟联合治疗6个月可显著降低肝酶水平
（引自报告幻灯）
一项meta分析纳入26项随机对照试验（共2375例MAFLD患者），治疗时间最长12个月，采用RevMan 5.3进行数据分析，连续变量与二分类变量分别采用SMD与OR合并，并以Cochran Q检验（I²统计量）评估异质性。结果显示，水飞蓟治疗最长12个月可显著降低MAFLD患者的AST与ALT水平[28]。
MAFLD患病率居高不下，MASH相关HCC已成为美国等待肝移植人群中增长最快的病因，早期筛查与干预的重要性不言而喻。TE技术为肝病早期诊断提供了无创、可重复、快速的工具，弥补了传统手段的不足。然而，生活方式干预在真实世界中的执行率偏低，虽然，国内MAFLD获批药物陆续问世，治疗缺口客观存在。
线粒体受损是MAFLD形成的上游机制，约80%的AST存在于线粒体内，AST逸出可作为肝细胞深度损伤的标志。水飞蓟素通过激活β-Catenin、上调OPA1表达修复线粒体功能，多项RCT与meta分析证实其可降低AST、ALT及LSM值。因此，MAFLD的全程管理应以TE分层为基础，以减重等生活方式干预为基石，并重视线粒体靶向治疗在阻断纤维化进展中的价值。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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