编者按：丁型肝炎病毒（HDV）是已知最小的人类致病性病毒，其基因组仅约 1,700 个核苷酸，仅编码丁型肝炎抗原（HDAg）一种蛋白，完全依赖乙型肝炎病毒（HBV）提供的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）完成病毒颗粒的组装与传播。传统观点认为，持续性HDV感染必须依托于共价闭合环状DNA（cccDNA）驱动的HBsAg表达。然而，随着对HBV DNA整合现象及宿主免疫微环境研究的深入，这一经典理论正面临挑战。近期，Journal of Hepatology刊发了德国汉诺威医学院Heiner Wedemeyer教授的权威述评，并配发两例HDV再激活的临床病例。这些研究共同揭示了一个颠覆性现象：在深度免疫抑制或肝外HBV DNA整合的背景下，HDV可能以“隐匿”状态长期存活并发生再激活。这不仅对现有的“HDV治愈”定义提出了质疑，也为临床管理敲响了警钟。

文章发表封图

（doi: 10.1016/j.jhep.2026.10.003. ）

理论基石的动摇
整合型HBV DNA或成HDV的“隐形庇护所”

HDV的生命周期高度依赖HBV编码的HBsAg以完成病毒颗粒的组装与传播。经典理论认定，cccDNA是维持HBsAg持续表达的唯一来源。然而，Wedemeyer教授指出，越来越多的证据表明，HBV DNA可整合至宿主基因组，并在缺乏cccDNA及完整HBV复制周期的情况下，独立表达包括大表面抗原（L-HBsAg）在内的HBsAg片段。

这一生物学特性引出了一个核心科学问题：源自整合型HBV DNA的HBsAg，是否足以维持HDV的生命周期？体外研究已对此提供了初步佐证。更值得警惕的是，即使在HBsAg血清学消失的患者肝组织中，仍可检测到具有转录活性的HBV整合位点。这提示我们，循环HDV RNA的消失并不等同于病毒的彻底根除；在免疫抑制状态下，隐匿的HBV与HDV均存在再激活的潜在风险。

病例聚焦一
HIV感染者化疗期间的“双重再激活”

同期刊登的首个研究通讯来自德国汉堡团队。该团队报道了一例HIV阳性患者，在经历多年抗逆转录病毒治疗（含替诺福韦）后，患者呈抗-HBc与抗-HDV阳性，且HBsAg、HBV DNA及HDV RNA均长期阴性。然而，在接受针对直肠癌的强化化疗与放疗后，患者出现了戏剧性的病毒学反弹：先是HBsAg与HBV DNA再现，数周后HDV RNA转为阳性，并伴随重症肝炎的发生。

Wedemeyer教授分析指出，这一时间轴提供了关键临床信号，证实在看似完全的病毒学控制数年后，HDV RNA仍可重新出现。但他同时强调，该病例并未直接证明“持续性HDV储存库”的存在，因为既往治疗史中的样本缺失及药物吸收问题（如化疗相关性腹泻影响替诺福韦生物利用度）使得机制判定变得复杂。该病例的核心警示在于：在深度免疫抑制状态下，即便既往血清学指标提示“临床治愈”，HDV仍可能卷土重来。这也凸显了未来亟需阐明不同免疫抑制剂（如化疗药物、糖皮质激素、生物制剂）对HDV特异性免疫监视的具体影响。

病例聚焦二
肝移植后肝外HCC转移灶驱动的HDV复发

第二个病例由意大利Messina大学团队提供，一名因HBV/HDV相关肝硬化接受肝移植的患者，术后接受了规范的核苷（酸）类似物与乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合预防，肝移植物内始终未检出HBV DNA、cccDNA及HBV RNA。然而，移植六年后，患者却出现了HBsAg再现，随后HDV RNA阳转并引发严重肝炎。

深入的分子病理学溯源揭示了真相：患者在肾上腺发现了一个HCC转移灶。该转移灶内存在大量的HBV DNA整合位点，且高度富集HBs序列。免疫组化显示，20%的肿瘤细胞表达HBsAg，30%表达HDV抗原。尤为关键的是，在手术切除该转移灶后数周内，患者循环中的HBsAg与HDV RNA迅速转阴；而当转移瘤复发时，病毒血症再度出现。

Wedemeyer教授评价道，这是一项极具说服力的临床与分子证据，证明在肝移植物无生产性HBV感染的情况下，肝外整合了HBV DNA的HCC转移灶可作为HBsAg的“生产工厂”，独立维持HDV颗粒的产生。这彻底颠覆了“HDV再激活必然伴随肝内HBV复制”的传统认知。

学术启示
重新审视HDV的“治愈”标准与治疗策略

上述两例互补性病例共同指向一个结论：HDV的再激活并不总是代表HBV复制的再激活，HBsAg的来源（无论是cccDNA还是整合DNA）与HDV的存续同等重要。

目前，血清HDV RNA检测不到是评估病毒学应答的最实用指标，但Wedemeyer教授警告，这未必意味着所有形式的病毒持久性已被清除。随着布乐韦肽（Bulevirtide）等新药的问世，虽然部分患者停药后能维持长期病毒学应答，但停药后的长期控制效果取决于能否消除或控制残余感染性病毒的源头。如果体内存在持续分泌HBsAg的整合灶或肿瘤库，单纯抑制HBV复制可能不足以阻断HDV的再激活。

结语与展望

HDV的生物学复杂性远超预期。未来的研究必须结合高灵敏度的纵向HDV RNA检测、组织病理学分析、病毒全序列测序、整合型HBV DNA图谱以及宿主免疫应答评估，以区分“真正的根除”与“长期的临床控制”。

正如Wedemeyer教授在文末强调：“对于一个整个生命周期和嗜性都依赖于HBV包膜的病毒而言，包膜蛋白的持久存在或再现，与HDV本身的存在同样重要。血液中HDV RNA的消失，并不总是意味着故事的终结。”在新型HDV疗法蓬勃发展的今天，这些发现迫使我们重新定义丁型肝炎的“功能性治愈”与“完全治愈”标准。

原文链接：Wedemeyer H. Can Hepatitis D Remain Hidden? Revisiting HDV Persistence and Mechanisms of Reactivation. J Hepatol. 2026 Oct 6:S0168-8278(26)02922-3.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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