编者按

胆道恶性肿瘤（BTC）具有高度异质性，起病隐匿、侵袭性强，多数患者确诊时已属局部进展或转移性阶段，能够接受根治性切除的比例有限；即使完成手术切除，术后复发率仍然较高，长期预后亟待改善。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为基础的联合治疗为晚期及初始不可切除BTC患者带来了新的治疗选择，也使围手术期治疗逐步成为临床研究的重要方向。现有证据提示，新辅助化疗联合免疫治疗可能缩小肿瘤负荷、提高病理缓解率，并为部分初始可切除患者降低复发风险，但仍缺少充分的高级别循证医学证据，其适宜人群、治疗模式及安全性有待前瞻性随机研究进一步验证。对于初始不可切除、经多学科团队评估具有潜在可切除条件的患者，“化疗＋免疫±抗血管生成治疗”的转化策略已显示一定临床价值，可使部分患者获得根治性手术机会并改善生存预后，但应严格把握治疗适应证、手术时机及转化失败后的后续策略。随着Ⅲ期临床研究、分子分型与疗效预测标志物的深入研究，以及联合治疗方案的持续优化，BTC围手术期治疗有望由传统术后辅助化疗逐步迈向更加精准的新辅助、辅助及转化治疗体系；但上述策略能否真正转化为患者长期生存的持续改善，仍需高质量临床研究证实。

临床需求与治疗演进

BTC按解剖部位分为肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，三者具有不同流行病学、分子特征和外科处理原则。通常仅有少数患者在确诊时适合根治性切除，即便接受完整切除，仍面临较高复发风险。文献指出，病理Ⅰ～Ⅱ期患者术后5年复发率约为40%～50%，Ⅲ期可超过70%；这是新辅助、辅助和转化治疗共同关注的核心问题[1]。

根治性手术，包括达到阴性切缘和系统淋巴结清扫，目前仍是唯一具有治愈意图的治疗。对于切除后的患者，卡培他滨1250 mg/m²、每日2次、第1～14天给药、每21天为1个周期、共8个周期，是国际上应用最广泛的辅助化疗方案。BILCAP研究共纳入447例胆管癌或肌层浸润性胆囊癌患者，术后卡培他滨与观察相比，意向治疗分析未达到主要终点，但符合方案集分析中显示生存获益，为临床实践提供了重要依据[2]。日本JCOG1202/ASCOT研究纳入440例患者，辅助S-1较观察显著提高3年总生存率：77.1% vs. 67.6%，HR为0.69；5年总生存率也保持优势：64.1% vs. 52.2%[3-4]。

因此，当前辅助治疗的明确结论并非“免疫已经取代化疗”，而是口服氟尿嘧啶类药物已成为重要标准。对于切缘阳性、淋巴结阳性等高危患者，是否继续联合放疗或化放疗仍需结合部位、毒性及多学科判断，不能简单外推晚期肿瘤的治疗模式。

新辅助免疫治疗：从生物学合理性走向随机证据

新辅助阶段应用免疫检查点抑制剂存在两重理论优势：其一，完整肿瘤组织可保留肿瘤抗原并帮助识别敏感人群；其二，术前缩小原发灶、控制微转移，可为后续根治性切除创造条件。其局限在于，若疾病快速进展、治疗相关毒性延迟恢复或不能按期手术，可能使原本可切除患者失去手术机会。

2026年《新英格兰医学杂志》发表的ZSAB-neoGOLP研究是该领域最重要的进展之一。研究纳入178例可切除但复发高危的肝内胆管癌患者，按1∶1随机接受新辅助特瑞普利单抗＋吉西他滨和奥沙利铂＋仑伐替尼3个周期后手术，或立即手术；两组术后均接受8个周期卡培他滨。中期分析显示，新辅助组和对照组中位无事件生存期分别为18.0个月和8.7个月，P＜0.001；24个月总生存率分别为79%和61%[5]。

这一结果说明，新辅助“化疗＋免疫＋抗血管靶向”在高危肝内胆管癌中可能改善疗效，但其外推范围应受三项限制：第一，研究对象为肝内胆管癌，不能直接外推至肝门部胆管癌和胆囊癌；第二，中位随访尚短，总生存期中分析未跨越预设显著性界值；第三，三联方案毒性高于单纯化疗，治疗相关3级以上不良事件发生率为26%，需要肝病专科、肿瘤内科和肝胆外科协同管理[5]。目前更适合在有经验的中心开展，不宜将其泛化为所有BTC的标准新辅助方案。

辅助免疫治疗：尚未形成标准

手术切除后，残余微转移是复发的重要来源。理论上，切除免疫抑制性肿瘤负荷后联合免疫检查点抑制剂可能降低复发，但围手术期GOLP研究中的术后治疗仍采用卡培他滨，说明新辅助获益并未自动导出“辅助免疫”标准。当前术后立即使用免疫检查点抑制剂的随机证据不足，关键风险在于免疫相关不良事件可能延迟后续辅助治疗，或对部分急性和长期毒性估计不足。

实践上，术后治疗应优先参考病理切缘、淋巴结状态、体能状态、肝肾功能和既往新辅助治疗暴露。若无明确随机证据或合适临床研究，辅助卡培他滨或S-1仍是更稳妥的基准。对于已接受高效新辅助治疗且达到明显病理退缩者，后续疗程、是否延长维持治疗及是否加入免疫药物，均应通过临床试验或肝胆肿瘤多学科团队决策。

转化治疗：强化的系统治疗可能扩大可切除边界

对于初始不可切除但潜在可切除的局部晚期BTC，转化治疗的核心目标不是追求影像学缓解本身，而是在全身治疗控制基础上，由多学科团队重新评估可切除性并实施根治性手术。TOPAZ-1和KEYNOTE-966提高了晚期一线缓解率和长期生存比例，为转化策略提供了药理学基础。KEYNOTE-966亚组相关分析报道，初始不可切除患者接受帕博利珠单抗联合化疗后转化切除率为18.7%，高于单纯化疗组的8.3%；完成转化手术者中位总生存期达32.4个月[6]。该结果来自亚组分析而非随机比较，不能将全部生存差异归因于手术，但支持在控制疾病的同时重新讨论根治性治疗。

前瞻性单臂ZSAB-TransGOLP研究采用替雷利珠单抗、仑伐替尼和GEMOX，41例潜在可切除局部晚期BTC中客观缓解率为43.9%，20例实现R0切除，2例达到病理完全缓解[7]。一项纳入多项观察性研究的荟萃分析显示，初始不可切除BTC经转化治疗后，手术患者可获得较好的长期生存，但整体证据等级偏低，且受到患者选择和中心手术能力影响[8]。因此，强化的三联或四药方案可用于高度选择的病例，却不宜作为所有不可切除患者的常规选择。

实施路径与疗效评价

疗效评价应综合RECIST 1.1、CA19-9变化、剩余肝体积、血管侵犯和患者体能状态。单纯肿瘤缩小不足以定义“转化成功”；必须同时具备安全切除条件、可接受的剩余肝体积以及全身控制证据。若初始方案治疗2～3个周期后疾病进展，应及时调整方案或转向最佳支持治疗，而非为手术反复叠加高强度药物。

未来研究方向及展望

BTC围手术期研究应从“部位笼统分组”走向按肝内胆管癌、肝门部胆管癌和胆囊癌分别设计，并纳入FGFR2融合、IDH1突变、HER2扩增等分子分层。潜在预测指标包括PD-L1、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定及免疫微环境特征，但目前尚无能够单独决定围手术期免疫方案的标志物。

未来研究应优先回答三个问题：新辅助联合方案能否转化为最终总生存获益；不同BTC亚型是否共享相同的联合治疗获益；转化手术相对于持续全身治疗增加的生存获益，是否超过额外手术风险。手术时机、术前停药间隔、术后辅助治疗周期和病理反应分级，也需要形成标准化报告。

总 结

BTC围手术期治疗正由术后单药辅助化疗向“新辅助—手术—辅助”和“转化—手术—维持”两条路径发展。辅助卡培他滨和S-1已有随机试验支持；新辅助GOLP方案在复发高危肝内胆管癌中首次显示具有临床意义的无事件生存期改善；转化治疗则可能使部分初始不可切除患者获得根治性切除。现阶段最合理的策略不是对所有患者盲目升级为四药方案，而是在肝胆肿瘤多学科团队框架内，以部位、分期、复发风险、分子特征和患者耐受性为基础，选择标准治疗或高质量临床试验。

参考文献：

[1] 刘兆臣, 高志强, 唐哲. 胆道恶性肿瘤围手术期免疫治疗的现状及展望[J]. 腹部外科, 2026, 39(1): 24-28. DOI:10.3969/j.issn.1003-5591.2026.01.004

[2] Primrose JN, Fox RP, Palmer DH, et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(5): 663-673. DOI:10.1016/S1470-2045(18)30915-X

[3] Ikeda M, Morizane C, Ueno M, et al. Adjuvant S-1 compared with observation in resected biliary tract cancer (JCOG1202, ASCOT): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2023, 401(10374): 249-259. DOI:10.1016/S0140-6736(22)02038-4

[4] Okusaka T, Ikeda M, Fukutomi A, et al. Adjuvant S-1 vs. observation for resected biliary tract cancer: 5-year follow-up of the JCOG1202/ASCOT[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 4119. DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4119

[5] Shi GM, Huang XY, Liang F, et al. Neoadjuvant GOLP in resectable high-risk intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. N Engl J Med, 2026, 394(10): 983-995. DOI:10.1056/NEJMoa2513918

[6] Kelley R K, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial90[J]. The Lancet, 2023, 401(10391): 1853-1865. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4.

[7] Shi Y, Wang K, Qiu SJ, et al. A single-arm, multi-center phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and GEMOX as conversion therapy in potentially resectable locally advanced biliary tract cancer (ZSAB-TransGOLP)[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 4122. DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4122

[8] Zhou Y, Wang Q. Survival benefit of conversion surgery for initially unresectable biliary tract cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Langenbecks Arch Surg, 2025, 410: 147. DOI:10.1007/s00423-025-03630-0

（来源：《国际肝病》编辑部）

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