编者按：肝纤维化是各类慢性肝病进展至肝硬化、肝癌的关键中间环节，逆转肝纤维化已成为全球肝病领域的核心研究方向。随着分子生物学与临床诊疗技术的深度融合，基础研究的创新发现正加速向临床转化，为肝病患者带来新的治疗希望。在AASLD 2025大会上，上海交通大学医学院附属第一人民医院陆伦根教授团队携多项重磅研究成果亮相，涵盖基础机制探索、新药研发及临床应用等多个维度。本文基于对陆伦根教授的专访，深度解析肝纤维化领域的最新进展、核心挑战与未来方向，为行业发展提供借鉴与思考。

临床研究破局：羟尼酮为慢乙肝肝纤维化治疗添新翼

陆伦根教授：慢性乙型肝炎相关肝纤维化是我国重大公共卫生问题，寻找安全有效的治疗药物一直是临床亟待解决的难题。我们团队牵头开展的羟尼酮治疗慢性乙型肝炎肝纤维化Ⅲ期临床试验，历时三年，在全国四十多家中心的协同支持下完成，共纳入248例慢性乙型肝炎患者。

所有入组患者均经两次肝穿刺确诊，肝纤维化程度达F2级及以上。研究结果显示，经过一年的治疗，羟尼酮组肝组织学改善率（纤维化逆转率）达到53%，而单纯抗病毒治疗组的纤维化改善率仅为29%左右。这意味着羟尼酮可使慢性乙型肝炎肝纤维化的治疗有效率提升23%，为慢性乙型肝炎肝纤维化患者提供了全新的治疗选择。

值得关注的是，在整个临床试验过程中，羟尼酮未出现严重不良反应，安全性表现优异。该研究成果的问世，不仅为慢性乙型肝炎肝纤维化患者带来了福音，也为肝纤维化治疗领域的新药研发提供了宝贵的临床数据支撑，证明了多靶点协同治疗肝纤维化的可行性与有效性。

基础研究探秘：揭示肝纤维化发生与逆转的核心机制

陆伦根教授：除了临床研究成果，我们在肝纤维化基础研究领域也深耕多年，本次大会上分享的五项相关基础研究，从分子机制层面为羟尼酮的抗纤维化作用提供了坚实的理论支撑。

在肝纤维化启动机制研究方面，团队聚焦肝窦内皮细胞（LSEC）毛细血管化这一关键事件。此前的口头报告已证实，YAP可通过GATA6/eNOS信号通路促进LSEC毛细血管化，另一项研究则发现Rap1a同样参与这一过程的调控。LSEC作为肝脏微循环的重要组成部分，其表型改变是触发肝星状细胞活化的核心环节，而肝星状细胞的活化是肝纤维化发生发展的关键驱动因素。

在羟尼酮的抗纤维化机制研究中，团队发现该药物通过多通路协同发挥作用。一方面，羟尼酮通过CTSL-SIRT1通路调控脂代谢重编程，改善肝脏代谢微环境；另一方面，通过PTEN-ATG7轴恢复线粒体自噬功能，减轻肝细胞损伤与炎症反应。同时，羟尼酮还能直接抑制肝星状细胞活化，并促进活化的肝星状细胞凋亡，从多个环节阻断肝纤维化进程。这些基础研究成果，为临床应用羟尼酮治疗肝纤维化提供了充分的理论依据，也为后续开发更精准的靶向药物奠定了基础。

挑战与展望：肝纤维化靶向治疗研发的困境与理想药物特性

陆伦根教授：肝纤维化治疗目前仍任重道远，尽管国内外有很多研究和新药都聚焦这一领域，但挑战依然存在。从我们羟尼酮的三期临床试验就能发现，大部分患者用药后纤维化能得到有效改善，但仍有少部分患者的纤维化会继续进展，离完全逆转纤维化的最终目标还有距离。理想的抗纤维化药物，不管是哪种原因造成的纤维化，都应该能发挥作用。如果药物的抗纤维化作用精准，理论上应该与病因无关，要是能广泛应用于所有纤维化疾病，自然是最好的。但未来还需要针对每种病因的纤维化分别开展治疗研究，仔细观察药物的疗效和安全性，才能研发出令人满意的抗纤维化药物。

所以，当前挑战主要有两方面，一是病因异质性，肝纤维化病因涵盖病毒性肝炎、脂肪肝等，不同病因机制差异大，单一靶点药物难以广谱起效；即便同一病因，患者个体差异也会影响药效。二是靶点安全性平衡，很多靶点同时参与生理功能，药物若调控不精准，易引发不良反应，且肝脏作为代谢器官，还需避免药物肝毒性。

精准医疗未来：个体化治疗的实现路径与技术赋能

陆伦根教授：随着对肝纤维化发病机制认识的不断深入，基于不同病因和分子分型的个体化治疗已成为行业发展的重要方向。理想的抗纤维化药物应不受病因限制，对各类肝纤维化均有效，但目前研究仍以单一病因的纤维化逆转为突破口。只有先实现单一病因肝纤维化的有效治疗，才能为后续拓展至多种病因肝纤维化治疗积累经验。未来需要针对不同病因的肝纤维化开展更多临床研究，全面验证药物的疗效与安全性，逐步实现个体化治疗目标。

新型生物标志物与人工智能技术的发展，为肝纤维化精准医疗提供了重要支撑。生物标志物的发现与应用，能够帮助临床更精准地评估肝纤维化程度、预测疾病进展及治疗应答，为患者筛选与治疗方案优化提供依据。而人工智能技术则在药物筛选、病例分析、临床随访监测等方面发挥着重要作用，通过大数据分析提升研究效率与诊疗精准度，为肝纤维化治疗的创新发展提供强大动力。

小 结

从基础研究的机制探索到临床研究的疗效验证，陆伦根教授团队的研究成果构建了肝纤维化“机制-靶点-药物-临床”的完整研究链条。羟尼酮Ⅲ期临床试验的成功，为肝纤维化治疗带来了新的突破，而基础研究的深入探索则为未来精准治疗指明了方向。尽管肝纤维化治疗仍面临诸多挑战，但随着多学科技术的融合应用与研究的持续推进，相信在不久的将来，更多安全有效的抗纤维化药物将问世，个体化精准治疗将逐步实现，为肝病患者带来更大福祉。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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