编者按

代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的炎症亚型，肥胖与体重超标是其核心危险因素，减重一直是临床基础干预手段。索弗度肽（Survodutide）作为胰高糖素受体/GLP‑1受体双激动剂，在Ⅱ期临床试验中可显著改善MASH患者肝脏相关组织学与无创检测终点，但药物获益是否完全由减重介导尚不明确。这项研究的事后分析发表于Hepatology，结果证实：肝脏炎症、纤维化改善以非减重依赖效应为主；肝脂肪变性相关指标改善以减重介导间接效应为主，提示胰高糖素受体激动可能直接调控肝脏病理进程，为非肥胖型MASLD治疗提供理论依据。

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MASH全球患病率约5%，疾病进展呈明显阶梯化：25%~40%患者会出现进行性肝纤维化，20%~30%最终进展至肝硬化（F4期），纤维化分级升高与全因死亡风险上升直接相关。MASH常合并肥胖、2型糖尿病等代谢共病，传统干预思路以生活方式减重为核心，7%~10%体重下降即可显著改善NAFLD活动积分，减重≥10%可大幅提升肝炎消退、纤维化逆转概率。

2024年甲状腺激素受体β激动剂Resmetirom、2025年司美格鲁肽先后获美国FDA批准用于F2~F3期MASH，但临床仍存在未被满足的治疗需求：多数药物获益高度依赖体重下降，缺乏非减重依赖的肝脏保护机制。

索弗度肽为胰高糖素受体（GCGR）/GLP‑1R双重激动剂，已启动肥胖、MASH合并纤维化的Ⅲ期临床研究。原始Ⅱ期随机对照试验入组295名活检确诊MASH、F1~F3纤维化、BMI≥25 kg/m²受试者，1:1:1:1分为每周皮下注射2.4 mg、4.8 mg、6.0 mg索弗度肽或安慰剂，剂量爬坡24周后维持给药24周，总疗程48周。

原始试验结果显示：合并各剂量组后，52.6%受试者实现纤维化改善且MASH无恶化，62.9%实现MASH消退且纤维化无加重，72.4%实现MASH组织学改善且纤维化稳定，均显著优于安慰剂组（对应比例25.9%、13.0%、20.4%，P均＜0.001）；同时索弗度肽组平均体重下降11.91%，安慰剂仅下降1.18%。

既往研究无法区分索弗度肽肝脏获益的两类路径：一是药物直接作用于肝脏产生的非减重依赖效应；二是药物通过降低体重间接改善肝脏的减重依赖效应。该事后因果中介分析唯一目标为：量化索弗度肽对各类肝脏终点的总效应中，直接效应与减重介导间接效应各自占比，明确不同肝脏病理指标的获益驱动路径。

纳入肝纤维化F2-F3期、具备基线及治疗终点配对肝活检结果的受试者，合并各索弗度肽给药组数据。因果中介分析模型以治疗干预为暴露因素、体重百分比变化为中介变量，基线体重、2型糖尿病状态、肝纤维化分期作为协变量。研究终点包含治疗48周后的组织学终点与非侵入性检测（NITs）结果，计算索弗度肽相较安慰剂的总治疗效应、直接（非减重依赖）治疗效应以及间接（减重依赖）治疗效应。

文章图形摘要

核心研究结果

01

48周整体疗效与体重变化

170例分析人群中，索弗度肽组三类组织学终点应答率全面优于安慰剂：MASH消退62.9% vs. 13.0%、MASH改善72.4% vs. 20.4%、纤维化改善52.6% vs. 25.9%，所有对比P＜0.01。无创标志物全部较基线显著改善，ELF、PRO‑C3、AST、ALT、LSM均出现明显下降。

体重变化差异显著：索弗度肽组基线102.31 kg降至48周90.41 kg，平均减重11.91%；安慰剂组仅下降1.18%。

（A）组织学终点和（B）中介分析人群在第48周时相对于基线的体重百分比变化

02

组织学终点的介导效应分层

以减重介导效应占总效应百分比为核心指标：

1. MASH消退且纤维化稳定：减重介导占比66.7%，间接效应占主导；

2. MASH改善且纤维化稳定：减重介导占比71.8%，减重为主要驱动因素；

3. 纤维化改善且MASH无恶化：减重介导占比仅36.3%，63.7%为药物非减重依赖效应，提示非减重通路可能是纤维化逆转的重要机制。

03

无创检测指标介导效应分层

炎症、纤维化相关无创指标：AST减重介导占比16.5%（最低）、PRO-C3 25.2%、FAST 27.1%、ALT 30.0%、LSM 35.1%、ELF评分38.6%。所有纤维化、炎症生物标志物的改善超过60%来源于药物直接作用，体重下降仅为次要辅助因素。

肝脂肪变性无创指标：MRI-PDFF肝脂肪定量：减重介导58.2%；CAP受控衰减参数：减重介导77.4%（全指标最高）。肝脏脂肪含量降低绝大部分由体重下降介导，药物直接降脂作用占比较低。

04

时间依赖性中介分析结果

随治疗周期延长，体重介导的间接效应占比持续升高，该趋势在脂肪变性指标（CAP、MRI-PDFF）、MASH消退/改善两类终点中最为突出；纤维化相关指标随时间推移，直接效应始终保持主导地位，减重介导比例增幅有限。说明减重的间接获益随治疗时长累积，但纤维化逆转的直接药物作用全程稳定存在。

临床意义与展望

这项针对索弗度肽Ⅱ期MASH临床试验的事后因果中介分析明确区分了药物改善肝脏终点的两条独立通路：肝脂肪变性相关指标（CAP、MRI-PDFF、MASH消退、单纯MASH炎症改善）的获益以减重介导的间接效应为主；肝纤维化逆转、肝脏炎症生物标志物（AST、ELF、PRO-C3、LSM等）的改善以非减重依赖效应为主，提示索弗度肽激活肝脏胰高糖素受体可直接抑制纤维化与炎症进展。

该研究证实索弗度肽具备双重治疗优势：一方面通过GLP-1通路减重间接减轻肝脏脂肪负荷；另一方面通过GCGR激动产生非减重依赖的肝脏获益。未来仍需机制学试验、长期Ⅲ期临床数据进一步验证非减重依赖效应的分子通路与长期临床获益。

原文链接： Noureddin M, Sanyal AJ, Bedossa P, et al. Weight reduction-dependent/-independent effects of survodutide on liver endpoints: Mediation analysis of a phase 2 trial in MASH. Hepatology. Published online August 3, 2026. doi:10.1097/HEP.0000000000001825

（来源：《国际肝病》编辑部）

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