编者按：慢性乙型肝炎病毒（HBV）持续感染的免疫逃逸机制仍是乙肝领域关键科学问题。近期，吉林大学第一医院乐群院区涂正坤、杨阳、牛俊奇教授团队于国际顶级期刊《Gut》发表研究，揭示HBV借助乙肝表面抗原（HBsAg）驱动单核巨噬细胞发生代谢与表观遗传重编程，诱导免疫抑制型巨噬细胞生成，进而助力HBV建立慢性持续感染。该研究阐明“代谢表观免疫”级联调控通路，为慢性乙型肝炎（CHB）开辟全新治疗靶点。

文章发表封图

（doi: 10.1136/gutjnl-2025-337367.）

全球慢性HBV感染者数量庞大，病毒的免疫逃逸是感染转为慢性的核心原因。肝脏巨噬细胞作为肝内固有免疫第一道防线，在HBV感染后会向免疫抑制表型极化，削弱机体抗病毒应答，促进病毒持续存留。但HBV究竟如何调控单核向巨噬细胞分化、塑造免疫抑制巨噬细胞，过往分子机制尚不清晰。既往在细菌感染、卡介苗接种研究中发现，单核巨噬细胞分化过程伴随显著代谢重编程与表观修饰改变，可塑造巨噬细胞的耐受或训练化表型，提示代谢表观轴可能参与HBV介导的免疫抑制，本研究就此展开系统探索。

研究方法

研究人员分离CHB患者、健康志愿者、脐带血来源单核细胞，体外诱导分化为单核来源巨噬细胞（MDM）与脐带血单核来源巨噬细胞。综合运用qRTPCR、ELISA、免疫印迹、免疫荧光、多重免疫组化、免疫共沉淀、代谢物检测、ChIPseq、ChIPqPCR、质粒转染、公共单细胞转录组重分析、流式细胞术等技术，多维度表征细胞因子分泌谱、代谢表型、表观修饰改变以及巨噬细胞的免疫调节功能。对比HBV刺激前后单核巨噬细胞分化命运，解析HBsAg介导代谢表观免疫的分子级联通路，并进一步验证该类免疫抑制巨噬细胞对NK细胞、肝细胞HBV复制的功能影响。

研究主要结果

离体检测发现，来自慢性乙肝患者的单核来源巨噬细胞，表现出抗炎因子IL10分泌升高、促炎因子TNFα分泌降低的免疫抑制特征。体外实验证实，HBV主要依靠HBsAg作用于脐带血单核细胞，诱导其分化成为免疫抑制巨噬细胞（图1）；成年来源单核细胞对该刺激不敏感。

图1. CHB单核细胞分化为免疫抑制巨噬细胞，抑NK活化、促HBV复制

(图表源于文献)

机制层面存在两条并行调控通路，均围绕组蛋白H3第18位赖氨酸（H3K18）翻译后修饰展开：

促进IL10表达通路：HBsAg与M2型丙酮酸激酶（PKM2）二聚体发生相互作用，推动PKM2LDHA通路驱动乳酸大量生成；乳酸升高增强IL10基因启动子区域H3K18乳酸化修饰，直接上调IL10的分泌。

抑制TNFα表达通路：HBsAg通过p38/AKT信号通路重塑STAT1磷酸化模式：STAT1丝氨酸727位点磷酸化水平上升，而酪氨酸701位点磷酸化下降；继而激活CD38/NAD⁺/SIRT1信号轴，造成TNFα基因启动子处H3K18乙酰化水平下降，抑制促炎因子TNFα合成。

功能学验证显示，经过HBV“驯化”的免疫抑制巨噬细胞，能够显著抑制NK细胞分泌IFNγ抗病毒因子，同时可促进肝细胞内HBV复制，从固有免疫层面协助病毒实现免疫逃逸。

图2. HBV 利用 HBsAg 在体外“驯化”脐带血单核细胞向免疫抑制性巨噬细胞分化

(图表源于文献)

研究结论

HBV利用HBsAg作为效应分子，通过代谢表观免疫级联反应改写单核巨噬细胞分化命运，诱导免疫抑制巨噬细胞，是HBV实现慢性持续感染的重要机制。PKM2乳酸H3K18乳酸化、CD38/NAD⁺/SIRT1H3K18乙酰化这两条代谢表观轴，可作为CHB极具潜力的干预靶点，为乙肝治愈新药开发提供新思路。

图3. HBV 通过“代谢—表观遗传—免疫”级联诱导免疫抑制性巨噬细胞，从而促进CHB发生发展

(图表源于文献)

研究者说

本研究完整串联病毒抗原、细胞代谢、组蛋白表观修饰、固有免疫应答，解释了HBV如何“教育”巨噬细胞建立肝脏免疫耐受，填补了HBV免疫逃逸机制的重要空白。既往研究更多关注T细胞耗竭，本研究将视角聚焦于髓系免疫细胞，解释了HBsAg除作为血清标志物外，还具备直接调控免疫细胞分化的致病功能。

该研究提示：单纯降低病毒载量不足以逆转已经发生重编程的巨噬细胞；未来可靶向PKM2、LDHA、CD38、SIRT1等代谢表观节点，解除巨噬细胞的免疫抑制状态，恢复肝脏固有抗病毒能力，与现有抗病毒药物联合，有望提升慢乙肝治疗应答率。

研究仍存在局限：该效应在脐带血单核细胞中更显著，提示不同发育阶段单核细胞敏感性存在差异；研究以体外细胞实验为主，尚需动物模型和临床样本进一步验证通路在体内的贡献。后续需要开展转化研究，评估代谢表观靶点药物在慢乙肝中的干预价值。

原文链接：Wang Z, Liu N, Li Y, et al. HBV induces immunosuppressive macrophages via metabolic and epigenetic reprogramming to facilitate the establishment of chronic persistent infection. Gut. 2026 Sep 16:gutjnl-2025-337367.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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