编者按：慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是慢性肝病最严重的并发症之一，治疗手段极为有限，短期病死率居高不下。从地域分布看，欧美地区的ACLF主要由细菌感染与酒精性肝炎触发；而在中国及亚洲其他地区，HBV再激活（HBV reactivation，HBVr）则是最常见的诱因。由此衍生出一个长期悬而未决的核心问题：同样表现为急性失代偿，为何合并HBV再激活者会更快进展为ACLF，且预后更差？其背后是否存在可被识别与干预的特异性机制？

2026年8月24日，德国明斯特大学医院Kai-Henrik Peiffer教授、保罗·埃利希研究所Eberhard Hildt教授与上海交通大学医学院附属仁济医院李海教授作为通讯作者，在Cell Communication and Signaling发表一项研究。该研究依托中国CATCH-LIFE多中心前瞻性队列，共纳入1024例因急性肝病加重住院的慢性HBV单纯感染患者，首次将"HBV再激活"置于pre-ACLF（ACLF前期）至ACLF的完整疾病演进轴线上，系统比较各阶段的代谢重塑特征，并量化了HBVr所对应的死亡代价。

该项研究结果表明，HBVr并非仅表现为病毒学层面的复制增强，而是通过重塑线粒体能量代谢、活性氧（ROS）生成、一氧化氮（NO）与多胺代谢等多条通路，在pre-ACLF阶段即显著加剧氧化应激与炎症负荷，推动疾病向ACLF演进。这一发现不仅为HBVr相关ACLF的发病机制提供了新的代谢视角，也为该高危阶段的早期识别与干预提供了潜在的候选靶点与生物标志物。

文章发表封图

（doi: 10.1186/s12964-026-03145-y.）

研究方法

研究沿用了CATCH-LIFE研究的入组与排除标准。疾病分期采用中国重型乙型肝炎研究组（COSSH）的ACLF诊断标准：肝硬化患者合并6大器官系统（肝、凝血、肾、脑、呼吸、循环）之一衰竭；非肝硬化患者则以肝衰竭（总胆红素>10 mg/dL）合并凝血衰竭（INR>2.0）判定。

HBV再激活（HBVr）的定义为三选一：(i) HBsAg阳性慢性感染者的HBV DNA较基线升高超过2 log；(ii) 基线HBV DNA不可测者检出>100 IU/mL；(iii) 既往感染（HBsAg阴性、抗-HBc阳性）在免疫抑制后重新激活。研究据此把队列切分为non-ACLF、pre-ACLF、ACLF三大阶段，每阶段再按有无HBV再激活分为两组，共六组：non-ACLF 611例、pre-ACLF 72例（其中HBVr 24例）、ACLF 341例（其中HBVr 69例）。

血浆代谢物经LC-MS定量，以non-ACLF为参照计算log2倍数变化（LFC）与统计显著性，显著代谢物（P<0.05）用于计算"代谢影响值"（LFC × [−log10(p)]）。纳入分析的代谢物限定为同时被HMDB与SMPDB 2.0收录者，最终进入分析的代谢物数量为：pre-ACLF HBVnr 169种、pre-ACLF HBVr 185种、ACLF HBVnr 457种、ACLF HBVr 392种。通路富集分析通过MetaboAnalyst v6.0、以 SMPDB 2.0为通路库完成；通路活性则按LFC × (−log10 p) × 通路覆盖率综合计算。

需要指出的是，本研究是一项观察性、横断面的代谢组学分析，因此所得结论均为关联而非因果推断。

研究主要结果

01

临床结局

队列中33.3%的pre-ACLF患者、20.2%的ACLF患者存在HBV再激活。在常规化验层面，HBVr的影响并不均匀：non-ACLF阶段转氨酶基线显著升高（ALT、AST更高，INR略低，WBC略高），ACLF阶段仅见前白蛋白下降（38.5 vs. 27 mg/dL），而pre-ACLF与ACLF的多数常规指标并未因HBVr出现显著差异（见图1）。

图1. HBV再激活伴随高基线转氨酶，并推高ACLF前期患者病死率(图表源自文献)

但结局层面的差异是压倒性的。无肝移植存活率分析显示，pre-ACLF中HBVr患者的28天病死率为25%，而无再激活组（HBVnr）仅为2.1%，升高逾10倍；这一差距在90天与365天存活曲线上同样持续存在。与之相对，HBVr在non-ACLF仅加重肝损伤，在ACLF则主要表现为削弱肝脏代谢能力——它并没有使成熟ACLF的死亡结局发生同等幅度的改变。

这提示"HBV再激活"真正改写命运的位置，不是已经形成器官衰竭的ACLF，而是介于急性失代偿与ACLF之间的pre-ACLF过渡窗口。

02

代谢全景

以non-ACLF为参照的通路富集分析显示，能量代谢、ROS（活性氧）生成、ROS解毒、一氧化氮（NO）与多胺代谢是主导性富集簇（图2）。其中最引人注目的是两组对比：HBVnr的ACLF组富集程度最高、HBVnr的pre-ACLF组最低；而HBVr的pre-ACLF组在ROS生成、ROS解毒和NO/多胺轴上均出现极端富集，其代谢谱整体贴近HBVnr的成熟ACLF，而非同为pre-ACLF的HBVnr组。

图2. 临床表型严重程度与ROS及NO相关代谢通路的富集程度正相关(图表源自文献)

研究进一步计算了能量代谢、ROS生成、NO/多胺三条轴的累积LFC。pre-ACLF中，HBVr组相较HBVnr组的能量代谢为26.14 vs. 9.86（Dunn多重比较z=3.996）、ROS生成为61.29 vs. 30.03（z=4.483）、NO/多胺代谢为71.05 vs. 43.62（z=3.346），差异均有统计学意义。而ROS解毒通路在两组间并未出现相应的相对上调。

03

核心机制轴：

研究者把关键代谢物与通路整合为一条从线粒体到再生能力的连续轴：

能量与ROS生成端：HBVr的pre-ACLF组在线粒体乙酰转移、β-氧化、TCA循环与呼吸链电子传递上呈全局性上调，且强度甚至超过HBVnr的成熟ACLF组。电子传递链负荷加重的必然结果是ROS生成增加，而这一阶段未伴随匹配的ROS解毒系统上调。

解毒端的"不对称"：保护性胱硫醚在各组均升高；谷胱甘肽依赖的解毒系统在HBVnr的ACLF中被强烈诱导，却在HBVr背景下被削弱——在HBVr的pre-ACLF中这一系统处于最低水平。

NO/多胺端：尿素循环与精氨酸—瓜氨酸（一氧化氮合酶途径）在各组普遍上调，提示NO生成与积累增强；鸟氨酸、亚精胺普遍升高，精胺仅见于HBVr的pre-ACLF，腐胺在各组均未见升高。NO兼具自由基清除与促氧化应激双重角色，其水平失调还会牵动门脉高压与全身低血压之间的血流动力学平衡；多胺代谢失衡则被指出与肾衰相关。

图3. 不同ACLF阶段或HBV再激活状态下，脂质/固醇、糖类、氨基酸及核苷酸代谢物未见显著全局性变化(图表源自文献)

图4. 在合并HBV再激活的pre-ACLF患者中，能量代谢、NO/多胺代谢以及尤其显著的ROS蓄积均升高，而ROS解毒未同步上调(图表源自文献)

研究者给出的整合性解读是：HBVr一方面通过线粒体能量代谢亢进推高ROS，另一方面未能同步补足解毒能力，同时叠加NO积累与多胺代谢紊乱；这一"促氧化—再生受阻"的组合，正是pre-ACLF被推向ACLF的代谢内核。

04

候选标志物：

图5. 受影响通路以线粒体代谢为核心，并进一步作用于ROS–NO–多胺轴(图表源自文献)

研究者按加权LFC从代谢簇中筛出两类分子：一类是显著上调的候选，包括胆汁酸类（甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸）、氧化还原相关代谢物、能量与核苷酸衍生物（AMP、IMP、黄苷、烟酰胺核糖）、多胺合成相关物及尿素循环相关物（3-脲基丙酸、5-甲基巯基腺苷、甲硫氨酸、甲硫氨酸亚砜、胱硫醚、胍基乙酸、瓜氨酸）；另一类是下调候选，以鞘氨醇类衍生物（S1P、鞘氨醇、鞘氨醇-1-磷酸）、甾体类（雄酮葡糖苷酸、本胆烷醇酮葡糖苷酸、DHEA-S）与部分氨基酸为主。

作者特别点名的、值得后续追踪的高差异候选包括：肌肽（carnosine）、CMP、亚麻酸、5,6-二氢尿嘧啶/胸腺嘧啶、甲硫氨酸、尿酸、黄尿酸（xanthurenate）与亚精胺。

研究结论

HBV再激活在pre-ACLF阶段同时带来炎症加重、肝损伤与死亡风险显著升高；其代谢层面的特征是ROS/NO/多胺轴的失稳，即氧化应激占优而再生能力受限。作者据此提出，未来针对HBV-ACLF的预防策略应聚焦三个方向：稳定线粒体系统、调控尿素循环及其相关通路、重塑多胺平衡——可通过经典药理手段，也包括靶向HBV本身的治疗性疫苗等新型生物药。

研究者说

李海教授

本研究对临床实践最具警示意义的发现可归纳为两点。

其一，HBVr决定疾病走向的关键节点位于pre-ACLF，而非ACLF时期。在该阶段，HBVr患者的28天病死率由2.1%升至25%，但多数常规实验室指标并未出现与之相匹配的显著变化。这表明，仅依据转氨酶、胆红素、INR等常规化验指标，容易系统性低估HBVr的死亡风险，也提示pre-ACLF阶段存在明显的临床表型滞后于代谢表型现象。

其二，代谢层面的核心改变并非单一指标的孤立升高，而是ROS生成、NO积累与多胺紊乱三者之间的联动性失衡，且ROS解毒系统未能同步上调。从机制逻辑上看，多胺与NO均被视为具有促再生潜能的信号分子，但本研究中二者反而与更差的临床结局并行出现。这一促再生信号存在而有效再生缺失的悖论，更可能反映了氧化应激负荷超出代偿阈值后再生程序被抑制，而非上述分子本身直接导致了预后恶化——这也正是本研究从关联层面能够支持、但不能进一步推断的界限。

基于上述认识，本研究所得结论在转化应用中须明确其适用边界：

1. 地域外推的局限性。全部分析均基于单一中国队列CATCH-LIFE，结论向其他地区、其他病因背景的人群外推时须持审慎态度。

2. 关键亚组样本量偏小。pre-ACLF HBVr亚组仅纳入24例患者，该亚组所得结论仍需在更大规模样本中加以复核。

3. 组间样本量不均衡。ACLF HBVnr组为272例，而ACLF HBVr 组仅 69例。小样本组的统计效能相对不足，可能导致部分代谢物未能达到显著性阈值；但鉴于定性通路的重叠与效应量被压低两种现象同时存在，样本量差异并非唯一的解释因素。

4. 研究设计不支持因果推断。本研究为观察性、横断面代谢组学研究，仅能阐明HBVr与特定代谢改变及临床结局之间的关联。文中列出的候选标志物——包括肌肽、CMP、亚麻酸、5,6-二氢尿嘧啶/胸腺嘧啶、甲硫氨酸、尿酸、黄尿酸及亚精胺等——均须在独立队列中完成前瞻性验证后，方可考虑其诊断应用价值。

综上，本研究的意义在于将HBVr的风险识别前移至常规化验尚未呈现明显异常的pre-ACLF窗口期，并为后续的机制研究与干预策略提供了以线粒体稳定性、尿素循环调控及多胺平衡为重点的候选方向；其临床落地，仍取决于上述局限性的逐步克服与验证。

原文链接：Glitscher M, Thiyagarajah K, Wei J, et al. HBV re-activation is associated with increased mortality and dysregulation of oxidative and polyamine metabolism in pre-acute-on-chronic liver failure. Cell Commun Signal. 2026 Aug 24;24(1):460. doi: 10.1186/s12964-026-03145-y.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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