国际肝病 发表时间：2026/9/29 10:49:09 浏览量：408
编者按：国际肝癌协会(ILCA)年会是全球肝癌领域最具影响力的学术会议之一，汇聚临床、转化与基础研究前沿成果。在ILCA 2026年会上，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士与杨欣荣教授的团队多项研究入选大会报告，成为“中国声音”的亮点之一。团队分别从去化疗联合方案治疗晚期肝内胆管癌（ICC）、不依赖肿瘤组织的循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化模型traceHCC用于肝癌风险分层与微小残留病灶（MRD）监测，以及常规病理驱动的免疫治疗反应评分（ITRS）预测肝癌转化治疗预后三个维度，展示了中山医院在肝胆肿瘤精准诊疗上的连续创新：既着眼临床未满足需求，也把单细胞、液体活检和病理人工智能化思路落到可落地的诊疗工具。本刊特邀请杨欣荣教授撰稿，分享其对上述三项研究的深度解读与临床启示，以飨读者。
ICC起病隐匿，多数患者确诊时已失去手术机会。免疫治疗联合化疗改善了晚期患者的治疗结局，但部分患者难以耐受化疗，临床仍需探索兼顾疗效与耐受性的治疗选择。基于这一临床需求，本研究团队开展了安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗不可切除ICC的研究，旨在探索去化疗方案的临床潜力，并尝试从肿瘤微环境中探寻疗效差异的相关线索。
该研究由复旦大学附属中山医院开展，为前瞻性、单中心、单臂Ⅱ期临床研究，共纳入30例不可切除ICC患者，患者接受安罗替尼联合信迪利单抗治疗，主要终点为客观缓解率（objective response rate, ORR）。入组患者ECOG体能状态评分均为0分，Child-Pugh分级均为A级；其中83.3%的患者存在淋巴结转移，43.3%的患者存在远处转移。
中位随访时间为23.8个月，12例患者达到部分缓解（partial response, PR），ORR为40.0%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为80.0%；中位无进展生存期（median progression-free survival, mPFS）为8.2个月，中位总生存期（median overall survival, mOS）为18.3个月。在获得缓解的患者中，中位至缓解时间（median time to response, TTR）为2.1个月，中位缓解持续时间（median duration of response, DoR）为10.9个月。上述结果提示，该去化疗联合方案具有值得进一步验证的临床疗效。
本研究中，转化手术机会尤其值得关注。7例（23.3%）患者接受了转化手术，均实现R0切除，其中2例达到病理完全缓解（pathological complete response, pCR）。
安全性同样体现了该方案的临床价值，相对化疗，患者的整体耐受性可控。研究中，80.0%的患者发生治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs），3级事件发生率为20.0%，未观察到4-5级事件。常见不良事件包括高血压、皮疹和手足综合征；仅1例患者因3级免疫相关心肌炎永久停用信迪利单抗。
去化疗策略的潜在优势在于，追求有效肿瘤控制的同时，避免传统细胞毒性化疗药物暴露，从而有望减轻毒性负担，为持续治疗创造条件。本方案采用口服安罗替尼联合每3周一次信迪利单抗输注，减少了化疗药物输注环节。结合本研究观察到的缓解持续时间和转化手术结果，该策略值得进一步探索。
除临床观察外，本研究还对17例患者的治疗前肿瘤活检组织进行了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq），共分析超过20万个细胞。在应答者肿瘤中，具有增殖和细胞毒活性的CD8⁺ T细胞亚群更为丰富，同时存在抗原呈递相关特征更突出的肿瘤细胞群。相较之下，未应答者肿瘤中富集特定血管内皮细胞；细胞通讯分析提示，CXCL12–CXCR4及Galectin-9–TIM-3等免疫抑制相关信号可能参与治疗抵抗。这些发现为理解疗效差异提供了新的视角：治疗反应可能与肿瘤细胞、免疫细胞和血管内皮细胞之间的相互作用有关。未来患者筛选可进一步探索整合临床特征与肿瘤微环境信息。
在解读本研究时，还需考虑样本量较小、缺乏随机对照，以及转化手术和后续治疗对生存结果的影响。现有数据尚不足以证明该方案优于或可替代标准一线治疗。下一步需通过多中心、随机对照研究明确其适用人群，并在独立队列中验证候选标志物。期待该研究能为肝内胆管癌去化疗策略、转化治疗及个体化选择提供依据，使更多患者获得持续的疾病控制与潜在手术机会。
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占原发性肝癌的85%，根治性切除后2年内仍有30%～50%的患者复发。早期复发多反映切除时已存在的隐匿性播散，即MRD。目前复发风险评估主要依赖肿瘤大小、数目、血管侵犯等临床病理特征，难以反映肿瘤的分子异质性。术前评估肿瘤负荷、术后早期发现MRD及无创评估疗效的血液检测手段仍然缺乏。
ctDNA为解决上述问题提供了可能。既往HCC的ctDNA研究多采用肿瘤知情（tumor-informed）策略，需先对切除标本进行测序，再据此定制个体化的追踪panel，因此无法用于术前评估。HCC的突变负荷低、异质性强，也限制了突变检测的灵敏度。DNA甲基化改变在肝癌发生早期即广泛出现，且具有组织特异性。基于甲基化的肿瘤未知（tumor-agnostic）策略无需匹配肿瘤组织，仅凭外周血即可完成术前、术后的连续评估。
复旦大学附属中山医院肝癌研究所樊嘉院士、周俭院士、杨欣荣教授团队与鹍远生物合作，依托GutSeer®泛消化道多癌甲基化检测平台（1656个甲基化标志物），利用GUIDE研究中342例HCC与1415例非肿瘤对照的数据，构建了肿瘤未知的ctDNA甲基化模型traceHCC，阳性阈值预先设定为99%特异性。临床验证包括两个队列：肝切除队列（traceHCC-H）纳入接受根治性肝切除术的208例HCC患者，于术前及术后1个月、术后每3个月直至术后24个月连续采血，共获得1223份血浆样本；中位随访32.5个月，27.9%的患者复发，9.6%死亡。转化治疗队列（traceHCC-C）纳入27例初始不可切除患者，于治疗前和术前配对采血，共获得54份血浆样本。
术前ctDNA状态具有较强的预后分层能力。术前阳性患者117例，阴性患者91例，两组复发率分别为42.7%和8.8%，术前阳性者无复发生存显著缩短（HR=6.33），术前ctDNA状态亦为无复发生存和总生存的独立预测因素。在CNLC I期、无血管侵犯、单发肿瘤或直径≤5 cm等传统低危亚组中，术前ctDNA阳性者的复发风险仍为阴性者的约6～7倍，提示现有临床病理指标遗漏了部分侵袭性较强的患者。
术前ctDNA状态或许还能为围手术期决策提供参考。在仅接受手术的患者中，术前阴性者无论切缘宽窄复发率均较低；术前阳性者切缘<2 cm的复发率为53.3%，而切缘≥2 cm的5例患者均未复发。在辅助治疗方面，术前阳性患者并未从现有辅助治疗方案中获得显著的生存获益，术前阴性患者中仅观察而未接受辅助治疗者的无复发生存反而优于接受辅助治疗者。尽管属于事后探索，这些结果提示术前ctDNA或有助于筛选需扩大切缘或强化辅助治疗的患者。
术后检测更接近传统的MRD评估。切除后ctDNA负荷显著下降，表明术前信号主要来源于肿瘤；术后1个月阳性者复发风险约为阴性者的5倍（HR=5.0），术后3、6、9、12个月的阳性状态同样提示预后不良。进一步分析围手术期ctDNA轨迹发现，持续阴性、由阳转阴、持续阳性三组的复发风险呈阶梯式上升：由阳转阴者虽然按单次术后检测会被判为MRD阴性，但其复发风险仍是持续阴性者的5.8倍，持续阳性者则高达16.7倍。可见术后阴性不等同于生物学低危，动态轨迹比单一时间点更能反映残留风险。
术后连续监测中，任一时间点出现ctDNA阳性的患者无复发生存显著缩短（HR=4.23），ctDNA阳性较影像学诊断中位提前约3个月。其中未接受辅助治疗者的领先时间为1.5个月，接受辅助治疗者则延长至8.2个月，提示术后治疗可能推迟了分子残留病灶的临床显现，从而为早期干预留出了时间窗。
在转化治疗队列中，ctDNA甲基化由治疗前基线到术前的动态变化能够反映病理缓解：ctDNA评分的下降幅度与残留存活肿瘤比例呈较强的负相关（r=-0.7），以存活肿瘤比例50%为界判别主要病理缓解的AUC达0.859，优于甲胎蛋白和异常凝血酶原，可作为有创病理评估的无创补充。
本研究为单中心研究，结论仍需多中心验证。尽管如此，traceHCC显示，无需肿瘤组织的ctDNA甲基化检测可以贯穿HCC术前风险分层、术后MRD判断、长期随访及疗效评估的全过程。我们期待通过前瞻性ctDNA指导的干预试验，回答分子复发阶段的早期干预能否转化为生存获益。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）联合抗血管生成药物可使部分初始不可切除的HCC患者获得手术机会。然而，在完成以根治为目的的切除后，患者长期结局仍存在差异，影像学缓解程度和残余活肿瘤比例尚不能充分解释这些差异。因此，如何从治疗后组织中提取更多预后信息，成为优化转化治疗后患者管理的重要研究方向。
针对这一问题，本研究关注术后肿瘤床的常规苏木精-伊红（hematoxylin and eosin, HE）染色切片。免疫治疗后的组织不仅记录了肿瘤退缩，也保留了淋巴细胞浸润、淋巴样聚集和巨噬细胞反应等微环境特征。本研究旨在基于临床易得的病理信息，建立简便、实用的评分工具，以识别术后复发和死亡风险较高的人群。
本研究纳入225例接受以ICIs为基础的转化治疗并完成以根治为目的切除的HCC患者，按2∶1分为发现队列（150例）和验证队列（75例）。所有患者均为Child-Pugh A级。截至2025年11月，中位随访时间为37.4个月，为评估病理特征与长期结局的关系提供了基础。
研究首先评估了13项免疫相关病理反应特征，并根据发现队列的单因素Cox回归分析结果，选取肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、淋巴样聚集、中性粒细胞和泡沫样巨噬细胞四项指标，构建ITRS。评分规则简明：TILs比例<10%、缺乏淋巴样聚集、存在中性粒细胞及存在泡沫样巨噬细胞各计1分，总分为0-4分。采用X-tile确定最佳截断值，将ITRS≤1分定义为低分组，>1分定义为高分组（即0-1分为低分组，2-4分为高分组）。
在发现队列中，低分组94例，高分组56例。高分组的总生存期（overall survival, OS）和无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）均较差，相应风险比（hazard ratio, HR）分别为3.70和2.70。校正其他临床病理因素后，ITRS仍与OS和RFS独立相关，校正后HR分别为2.37和2.07。ITRS预测OS和RFS的曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.701和0.689，提示该评分具有一定的预后区分能力。
在验证队列中，ITRS同样显示出预后分层价值，高分组OS和RFS的HR分别为2.61和2.29，多因素分析中OS和RFS的校正HR分别为2.28和2.34。值得关注的是，在治疗后甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）较低、异常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence or antagonist-II, PIVKA-II）较低、单发肿瘤或无微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）的亚组中，ITRS仍能识别预后较差的患者。这提示，治疗后的免疫相关病理特征可能为传统临床病理指标提供补充信息。
为探究评分背后的生物学差异，本研究进一步对45例石蜡包埋组织进行转录组测序。ITRS低分组呈现更明显的免疫炎症特征，“热肿瘤”比例为65.4%，高分组为13.3%。多种分析方法均提示，低分组具有更多CD8⁺ T细胞浸润，抗原呈递、T细胞活化和细胞毒性相关信号也更强。这些结果为评分的生物学意义提供了支持，但尚不能据此确定各类细胞在预后差异中的因果作用。
ITRS的临床价值在于，四项指标均来自常规HE切片，无需额外分子检测，具有融入术后病理报告和多学科团队讨论的潜力。对于高分患者，评分可为随访管理和临床试验分层提供研究依据；但预后较差并不等同于能够从某种辅助治疗中获益，目前还不能仅凭ITRS决定术后用药。低分也不意味着可以放松规范随访。
本研究为单中心回顾性分析，验证队列系从同一研究人群中拆分而来，治疗方案亦存在差异，仍需多中心、前瞻性研究检验其推广价值，并评估不同病理医师之间的判读一致性。期待通过进一步验证，将常规病理切片中蕴含的免疫反应信息转化为可用的临床证据，帮助临床医生更准确地评估HCC转化治疗后的长期风险。
参考文献：
1.Xinrong Yang, et al. A Phase II Trial of Sintilimab plus Anlotinib in Advanced ICC: Efficacy, Safety, and Single-Cell Insights into Tumor Ecosystem Remodeling. ILCA 2026 oral presentation
2.Shiyu Zhang：Tumor-AgnosticctDNA Methylation Profiling Enables PreoperativeRisk Stratification and Pathological ResponseAssessment in Hepatocellular Carcinoma ILCA 2026 oral presentation
3.Yijun Lu, et al. An immune-related pathologic response score as a predictor of survival after immune checkpoint inhibitor–based conversion therapy in hepatocellular carcinoma. ILCA 2026 Poster
（来源：《国际肝病》编辑部）
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